Introduktion
Gallblærenekoplasmer er sjældne i vores kliniske miljø og er forbundet med høj dødelighed og dårlig prognose, hovedsageligt fordi de diagnosticeres og behandles i et fremskredent stadie.1,2 Neoplasmen påvirker oftest fundus og kroppen af galdeblæren, og sammen med dens uspecifikke, sene kliniske præsentation, som kan sammenlignes med andre mere almindelige lidelser – såsom galdekolik eller cholecystitis – resulterer dette ofte i forsinket diagnose.3 Der er kun få behandlingsmuligheder: strålebehandling og kemoterapi er stort set ineffektive4; radikal kirurgi med lymfadenektomi er i øjeblikket den eneste behandling, der giver mulighed for langtidsoverlevelse i udvalgte tilfælde.1,2,5
Abdominal ultralyd er ofte den første billeddannende test, der anvendes til undersøgelse af galdeblæren. Tidlig genkendelse af ultralydstegn, der traditionelt er forbundet med galdeblærenepoplasi, vil gøre det muligt for kirurgen at bidrage til at forbedre prognosen for sygdommen. Formålet med denne artikel er at gennemgå de ultralydsfund, der er forbundet med tidlige og avancerede stadier af galdeblærekræft, samt at identificere de elementer i ultralydsbillederne, som kunne have ført til en diagnose af den formodede sygdom.
Materialer og metoder
Der blev foretaget en deskriptiv og retrospektiv undersøgelse ved at gennemgå de kliniske historier af patienter med en diagnose ved udskrivelsen af galdeblærekræft, med ultralyd og histologisk bekræftelse, som blev behandlet på General University Reina Sofía Hospital i Murcia mellem 2000 og 2011. Denne udvælgelse blev foretaget fra dokumentationstjenestens database, herunder patienter, der havde fået en kode for galdeblærekræft (C23) i henhold til den internationale klassifikation af sygdomme (ICD)-10. Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af centrets forskningsudvalg.
Da kun patienter med histologisk bekræftelse blev inkluderet i undersøgelsen, blev patienter med en klar ultralydsdiagnose af ekstravesikulær tumorspredning (såsom levermetastaser eller lymfadenopatier) og falsk positive ultralydsscanninger med mistanke om neoplasme ikke medtaget. I denne henseende kan undersøgelsen betragtes som begrænset.
Kliniske parametre (alder, køn, risikofaktorer, symptomer og tegn på sygdommen og klinisk diagnose) samt de udførte billeddiagnostiske undersøgelser er vist i tabel 1. Vi anvendte TNM-klassifikationen (Tumor Node Metastasis) fra American Joint Committee on Cancer (AJCC)6 til primær tumorstadiering. Prognosen var baseret på kirurgi, som ville variere afhængigt af dybden af tumorinfiltrationen af galdeblærens væg (T). De vigtigste kliniske og ultralydsfund blev beskrevet og korreleret med histologien og sygdomsstadiet i hvert enkelt tilfælde.
Kliniske data, scanningsfund, pT, post-kolecystektomi og tumortype.
| Fald | Køn | Alder | Risikofaktorer | Symptomer | Ultralydsdiagnostik | Ultralydsdiagnostik | pTNM | Histologi | |
| 1 | M | 74 | Cholelithiasis, morbid fedme | Stærke abdominale smerter | Choledocholithiasis | Diffus vægfortykkelse | T2 | Vel differentieret adenokarcinom | |
| 2 | V | 73 | Rygning | Generel følelse af utilpashed | Akut perforeret cholecystitis | Vanskeligt at bestemme diffus vægfortykkelse | T1a | Moderat differentieret adenocarcinom | |
| 3 | V | 80 | Cholelithiasis | Stærke abdominale smerter | Akut cholecystitis aguda | Intraluminale masse | Tis | Mikroinvasiv papillær vækst adenokarcinom | |
| 4 | V | 96 | Cholelithiasis | Ret-side abdominalsmerter | Akut cholecystitis | Diffus vægfortykkelse | T2 | Fattigt differentieret adenocarcinom | |
| 5 | M | 79 | Cholelithiasis | Abdominalsmerter | Cholelithiasis, mistanke om galdeblærekræft | Masse over galdeblæren | T3 | T2 Dårligt differentieret lymfoepitheliom-lignende adenocarcinom | |
| 6 | M | 82 | Cholelithiasis | Bagskjoldsmerter | Akut perforeret cholecystitis | Diffus væg fortykkelse | Tis | Tis In situ cancer | |
| 7 | M | 85 | Cholelithiasis | Abdominalsmerter | Cholelithiasis, pneumobilia og forstørret galdegang | Intraluminal masse og fokal vægfortykkelse | Tis | Vel differentieret mikroinfiltrerende kræft | |
| 8 | V | 82 | Cholelithiasis | Abdominalsmerter, gulsot | Udvidede intra- og ekstrahepatiske galdeveje. Mistanke om galdeblærecancer | Diffus vægfortykkelse med udvendig massevækst | T3 | Infiltrerende papillær adenocarcinom | |
| 9 | M | 66 | Cholelithiasis | Abdominalsmerter | Stort ascites, mistanke om galdeblærekræft | Vægfortykkelse med ustruktureret masse, der blokerer galdeblæren | T4 | Lymfeknudemetastaser af vesikulær oprindelse | |
| 10 | M | M | 61 | Cholelithiasis, fedme | Ingen | Cholelithiasis og anamnese af akut pancreatitis | Atrofe galdeblære | T2 | Moderat differentieret adenocarcinom |
| 11 | V | 75 | Cholelithiasis | Abdominalsmerter | Akut cholecystitis | Diffus vægfortykkelse | T2 | T2 Dårligt differentieret adenocarcinom | |
| 12 | M | 77 | Cholelithiasis, obesidad | Bavesmerter | Akut cholecystitis | Diffus vægfortykkelse | T2 | T2 Moderat differentieret adenocarcinom | |
| 13 | M | M | 75 | Cholelithiasis | Ingen | Kolelithiasis med mistanke om galdeblærekræft | Intraluminale lobulær masse med fokal vægfortykkelse | Tis | Tis Moderat differentieret adenocarcinom |
| 14 | V | 72 | Rygning | Abdominalsmerter | Akut cholecystitis | Intraluminal polyp med fokal vægfortykkelse | T2 | T2 Anaplasisk karcinom | |
| 15 | M | 79 | Cholelithiasis | Uspecifikke ubehag | Skleroatrofisk galdeblære | Atrophisk galdeblære | T3 | T3 Moderat Differentieret adenokarcinom |
Resultater
Af de 15 tilfælde, der indgik i undersøgelsen, 9 var kvinder og 6 var mænd. Alle patienterne var kaukasiske og havde en gennemsnitsalder på 77 år (interval 61-96). De præsenterede sig med tilknyttede risikofaktorer: kolelithiasis i 13 tilfælde, rygevaner i 2 tilfælde og fedme i 3 tilfælde.
Med hensyn til den kliniske historie var den mest almindelige årsag til konsultationen mavesmerter, som var til stede i 11 tilfælde, selv om 2 patienter ikke havde nogen ubehag. De kliniske symptomer var: feber (4 tilfælde), vægttab (4 tilfælde), gulsot (3 tilfælde) og abdominal hævelse (et tilfælde). Ultralydsafbildning understøttede diagnosen akut cholecystitis præoperativt i syv tilfælde, 4 tilfælde med mistanke om galdeblærekræft før operationen og yderligere 4 tilfælde blev diagnosticeret med simple tilfælde af cholelithiasis.
Med hensyn til histologien var den hyppigste tumor i vores undersøgelse adenocarcinom, registreret i 12 tilfælde, et tilfælde af anaplastisk carcinom (Fig. 1) og et andet af et lymfepitheliomlignende carcinom. I et tilfælde henviser den patologiske rapport kun til metastaser i galdeblæren.
Anaplastisk biliær galdeblærecarcinom. (A) Epithelial neoplastisk vækst, med intens nukleær pleomorfi og ringe tendens til at være til stede i kirtler, H-E, 250×. (B) Stadium T2. Ultralydsscanning af polypoid intraluminal masse med fokal vægfortykkelse.
Med hensyn til de observerede ultralydskarakteristika var det mest udbredte mønster fokal eller diffus vægfortykkelse (>4mm), der var til stede i 8 tilfælde (fig. 2). I et tilfælde var der tale om en masse, der erstattede galdeblæren (fig. 3), og i 4 andre tilfælde var der tale om en intraluminal masse, selv om der i 3 tilfælde også var tale om en fokal vægfortykkelse (fig. 4A). I 2 tilfælde af galdeblærekræft var ingen af disse mønstre til stede; ultralydsscanningerne viste en atrofisk og kontraheret galdeblære (Fig. 4B).
Moderat differentieret karcinom (T2). (A) Åben galdeblære invaderet af flere facetterede sten på et nekrotisk leje. Afbildning af galdeblæresektionen i baggrunden. Man kan se et neoplasma, der infiltrerer muskellaget. (B) Diffus og uregelmæssig fortykkelse af galdeblærens væg med uensartede ekkoer og indhold af akustiske skygger.
In situ (Tis) kræft. Echogen intraluminal masse med diffus vægfortykkelse.
(A) Dårligt differentieret karcinom (T2). Større vægfortykkelse, med uensartet ekkomasse, der skifter position, når patienten bevæger sig, og som giver akustisk skygge, der er forenelig med lithiasis og barium i galdevejene eller detritus. (B) Moderat differentieret karcinom (T2). Atrofisk og kontraheret galdeblære, med ekkogent materiale på indersiden og akustisk skygge forenelig med lithiasis.
(0.14MB).
I henhold til TNM-klassifikation T for galdeblærekræft blev der i vores undersøgelse registreret 4 patienter med en primær galdeblærecarcinom in situ (Tis) kategori, hvoraf 3 af dem præsenterede en intraluminal vækstmasse i ultralydsbillederne og en af dem en diffus vægfortykkelse. Der blev registreret et T1a-tilfælde, som havde en diffus og uregelmæssig fortykkelse af galdeblærens væg. Af de 6 tilfælde af T2-primærtumor viste 4 tilfælde diffus vægfortykkelse, et tilfælde en fokal fortykkelse med en intraluminal tumorvækst med polypoidal masse, og i et andet tilfælde var galdeblæren atrofisk og kontraheret. Af de 3 tilfælde med primær T3-tumor viste et tilfælde et massemønster, som erstattede galdeblæren, et andet tilfælde en diffus vægfortykkelse med en afhængig masse med vækst mod organets yderside, og det tredje tilfælde viste en scleroatrofisk galdeblære med lithiasis inde i den og dilatation af den intrahepatiske galdegang. Ultralyds- og CT-billeddannelsen af vores eneste tilfælde af en T4-primær tumor viste en de-struktureret galdeblære med tab af morfologi og execrescent vægmasse mod galdeblærens yderside.
De tilfælde med præoperativ mistanke baseret på ultralydsfund var en Tis, 2 T3 og en T4.
Det blev bekræftet, at i 7 tilfælde var den eneste præoperative undersøgelse en ultralydsscanning. CT-abdominalskanning med intravenøs kontrast blev udført på 2 patienter på grund af mistanke om galdeblæreperforation. Der blev også foretaget CT-scanninger før operationen på 4 patienter med præoperativ mistanke om kræft, i et tilfælde med cholelithiasis og en anamnese om akut pancreatitis og i et andet tilfælde med choledocholithiasis.
En præoperativ abdominal CT-scanning gjorde det muligt at færdiggøre stadieinddelingen. I tilfældene med mistanke om kompliceret cholecystitis blev der fundet følgende: primær T1a-tumor (stadium i) og cancer in situ (stadium i). I et andet tilfælde blev der tidligere foretaget en CT-scanning på grund af koledocholithiasis, og der blev fundet en primær T3-tumor (stadium iii), og i et tilfælde af kolelithiasis med en anamnese af pancreatitis blev der fundet en T2-tumor (stadium ii). I de tilfælde, hvor der var præoperativ mistanke om galdeblærekræft, fandt CT-stadiescanningen en in situ-kræft (stadium 0), 2 T3 (stadium iii) og en T4 (stadium iv).
Når patologen rapporterede om Tis- eller T1a-tumor i den kirurgiske prøve efter cholecystectomi, blev der ikke tilføjet nogen behandling. Resektion blev udvidet til galdeblærebedet hos patienterne med tilfældig T2-cancer (3 cm kile-resektion af området ved siden af tumoren med intraoperativ histologisk undersøgelse) med lymfadenektomi af leverpediklen under samme operation eller ved reoperation.
Cholecystectomi og lymfadenektomi blev udført på patienten med mistanke om Tis på baggrund af præoperativ ultralydsscanning. Et af tilfældene med mistanke om fremskreden T3-cancer præsenterede dilatation af galdegangen med gulsot. Der blev foretaget en eksplorativ laparotomi, som bekræftede, at neoplasmet ikke kunne fjernes, og patienten gennemgik som følge heraf en biliær bypass.
Diskussion
Galdeblærekræft udgør ca. 2 %-4 % af de maligne tumorer. Det er den hyppigste maligne neoplasma i galdevejssystemet og den femte i fordøjelsessystemet. Ud fra et epidemiologisk synspunkt synes den at være fremherskende hos kvinder og rammer normalt voksne i tresserne og halvfjerdserne. Den forekommer hyppigere i de latinamerikanske lande og er sjældnere i Nordeuropa. I Spanien er incidensen mellem 5,7-9
Både vores undersøgelse og den konsulterede litteratur1-5,7-9 viste, at den vigtigste associerede risikofaktor er kolelithiasis (86 %), som forårsager kronisk irritation og inflammation af galdeblærens væg. Dette kan føre til en dysplasi og efterfølgende forekomst af kræft. Da denne sygdom er meget udbredt, er tilstedeværelsen af cholelithiasis alene ikke med til at fastslå en tidlig tumordiagnose.5,7
Det kliniske udtryk er uspecifikt og ofte forvekslet eller associeret med akut godartet betændelse (akut cholecystitis),7-9 hvilket forekom i 47 % af tilfældene i vores undersøgelse. Desuden var det kun 2 patienter af de 4 tilfælde med præoperativ mistanke om kræft, der præsenterede mavesmerter, og de øvrige tilfælde havde ingen tilknyttede symptomer. På trods af at størstedelen af disse neoplasmer er asymptomatiske i de tidlige stadier, er der i litteraturen registreret flere episoder med kronisk cholecystitis, obstruktiv gulsot, ekstern galdefistel og hæmobili.9
Med hensyn til morfologiske træk er tumorer meget variable i væksttype og derfor også i deres udseende på ultralydsbilleder. Den hyppigst beskrevne præsentationsform er som en masse, der erstatter galdeblæren (40-65 %), visualiseret som en masse af heterogene ekkoer med uregelmæssige kanter, med områder med nekrose eller forkalkning på indersiden.10 Ekkogene fokalpunkter og akustisk skygge i forbindelse med tumoren kan være relateret til sameksistensen af lithiasis. Direkte spredning til området omkring leveren og galdetræet er almindelig, og det kan være umuligt at etablere en ultralydsgrænse mellem massen og leverparenkymet.11 Differentialdiagnosen bør omfatte metastaser, kræft i leveren og kolangiokarcinom.12,13 I denne serie præsenterede det eneste tilfælde med et massemønster direkte spredning til leveren som et stadium T3.
Det næsthyppigste mønster er diffus eller fokal vægfortykkelse (20-30 %), som er den vanskeligste præsentationsform at diagnosticere, da den er meget uspecifik og forekommer ved mange galdeblæresygdomme (akut cholecystitis og adenomiomatose) og ekstravesikulære sygdomme (hepatitis, cirrose, pancreatitis og hjertesvigt).10 Der er dog nogle oplysninger, som tyder på malignitet, og som bør registreres: vægfortykkelse over 12 mm, som er uregelmæssig, markant vægasymmetri, tab af grænseflade mellem galdeblærens væg og leveren, vægforkalkninger, adenopatier og galdevejsobstruktioner10,11 . I vores undersøgelse var dette mønster til stede både i tidlige stadier og i T2- og T3-tumorer.
Et mindre almindeligt mønster er en intraluminal masse på over 2 cm, som i 15-25 % af tilfældene viser sig som homogene knuder eller polypper, som er veldefinerede, uden bagskygge og fastgjort til galdeblærens væg. Når de er mindre end 10 mm, kan de ikke skelnes fra kolesterolpolypper eller adenomer, og de repræsenterer normalt neoplasmer i tidligt stadie.9 I vores undersøgelse var 2 tilfælde in situ cancer og yderligere 2 tilfælde var stadium T2, hvilket bekræfter, at dette mønster, som det afspejles i litteraturen,10,11,14 normalt er forbundet med neoplasmer, der er begrænset til galdeblærens væg.
Eltralydsbillederne af in situ galdeblærecancer og T1a, dvs. tidlige stadier, præsenterede sig i vores undersøgelse som et mønster med vægfortykkelse. Dette udgør en diagnostisk udfordring, da de mest almindelige inflammatoriske patologier i galdeblæren præsenterer et lignende ultralydsmønster. Tre tilfælde af carcinoma in situ præsenterede et mønster med en intraluminalt voksende masse; dette mønster er normalt forbundet med tidlige stadier og berettiger en differentialdiagnose med meget almindelige benigne patologier.
I vores undersøgelse var det hyppigste mønster en fortykkelse af galdeblærens væg (57 %), mens det i litteraturen er et mønster med en masse, der erstatter galdeblæren (65 %). Dette kan skyldes, at vi kun registrerede en diagnose i et sent stadie, som oftere er forbundet med sidstnævnte mønster. Efter vores mening er fortykkelsesmønsteret ved at erstatte massemønsteret som den hyppigste diagnostiske billeddiagnostik ved galdeblærekræft, fordi ultralyd generelt anvendes som den første billeddiagnostiske test hos patienter med en uspecifik abdominal tilstand, hvilket gør det muligt at diagnosticere sygdommen i tidligere stadier. Flere forfattere har foreslået, at tegn på cholelithiasis og fortykkelse af galdeblærevæggen på ultralydsscanning bør være tilstrækkeligt til at indikere operation, selv i mangel af andre symptomer.15
Diagnostik i tidlige stadier er vanskelig, fordi de mest almindelige billeddannelsesmetoder (ultralyd og CT-scanning) er ufølsomme og uspecifikke.3 I vores erfaring blev diagnosen kun stillet ved hjælp af ultralyd ved 4 lejligheder, og da mistanken om neoplasma blev bekræftet, var 3 af dem allerede for langt fremskredne. I fremskredne stadier kan ultralydsscanning give en diagnostisk præcision på mere end 80 %, når både galdeblæren og galdegangene er blevet kompromitteret, samt give meget nyttige oplysninger om tumorstørrelse og sygdommens spredning. I kombination med farvedopplerultralyd kan den påvise portalinvasion i op til 83 %-86 % af tilfældene. Det er således et meget effektivt redskab til at identificere ikke-resektable patienter, hvor tumoren har invaderet disse strukturer.5,9
Nu kan man dog, når de præoperative billeder viser et lokalt fremskredent stadium, ved at tage radiologisk guidede biopsier ved hjælp af fine needle puncture-aspiration assessment (PAAF) forhindre unødvendig laparotomi, som vist af De la Cruz et al.13 i en retrospektiv undersøgelse. PAAF vil kun være indiceret til at bekræfte en histologisk diagnose af galdeblæremasser, der betragtes som uoprettelige, for at forebygge risikoen for, at en operabel cancer spredes via punkturvejen.9
I udvalgte tilfælde med mistænkt diagnose fra en ultralydsscanning kan forskellige teknikker anvendes til at forbedre den præoperative diagnose og til at planlægge den korrekte kirurgiske strategi. CT-scanning giver supplerende oplysninger om tumorspredning og er det foretrukne diagnostiske redskab til sygdomsstadiering og vurdering af resektabilitet, når en ultralydsscanning har vist mistanke om kræft. Testen med magnetisk resonans-kolangiopancreatografi er den ikke-invasive billeddannelsesteknik, der giver flest oplysninger om involvering af galdegangene.14,16 Positronemissionstomografi (PET)-fluorodeoxyglucose kan også anvendes til at fastslå, om læsionen er benign eller malign, og til primær stadieinddeling. Hvis kræft er bekræftet, kan spiral CT-scanning bringe diagnosen et trin videre og fastslå lokal spredning. Hybride PET-CT-systemer giver strukturelle og funktionelle oplysninger på samme tid og kan give en mere specifik tidlig og korrekt klassificering, men de er ikke tilgængelige på alle hospitaler.4
Andre teknikker, såsom kontrastforstærket ultralyd, kan også supplere undersøgelsen og gøre det muligt at skelne mellem vægfortykkelse (gennem forstærkning) og galdeslam og give et klart billede af grænsen mellem leveren og galdeblærens væg.16 Endoskopisk ultralydsundersøgelse gør det muligt at stille diagnosen galdeblærekræft med en pålidelighed på over 85 % og især hvis den kombineres med PAAF.14,17
Konklusioner
På grund af dens uspecificitet og sammenlignelighed med andre godartede sygdomme diagnosticeres galdeblærekræft i et fremskredent stadium. Ultralydsdiagnosen er begrænset; kun lokaliseret og uregelmæssig vægfortykkelse sammen med galdeblærelithiasis synes at være signifikant i de tidlige stadier, mens billedet af en masse, der optager galdeblæren, er forbundet med mere fremskredne stadier af sygdommen.
Da ultralydsscanning er den indledende diagnostiske procedure og den mest effektive til vurdering af galdeblæresygdom, er det vigtigt at betragte resultaterne fra denne scanning som en vejledning i retning af en sandsynlig neoplastisk sygdom af vesikulær oprindelse.
Interessekonflikter
Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.