The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

Introduktion

Da Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) blev indført, blev der etableret et standardiseret rapporteringssystem med et begrænset antal diagnostiske kategorier for fine-needle aspirationsprøver fra skjoldbruskkirtlen (FNA). Ved hjælp af TBSRTC kan cytopatologer kommunikere deres fortolkninger til den henvisende læge i termer, der er kortfattede, utvetydige og klinisk nyttige (1-3).

TBSRTC er blevet bredt vedtaget i USA og mange steder i verden og er blevet godkendt af den amerikanske Thyroid Association (4). Det har forbedret kommunikationen og givet en ensartet skabelon til udveksling af data mellem investigatorer. Siden det blev accepteret i klinisk praksis, er der imidlertid opstået spørgsmål om den korrekte anvendelse af de diagnostiske kategorier, de dermed forbundne risici for malignitet og den passende behandling. I 2016 var tiden inde til at overveje revisioner. Revisionen fra 2017, der er beskrevet heri, blev inspireret af nye data og nye udviklinger inden for skjoldbruskkirtelpatologi: reviderede retningslinjer for håndtering af patienter med skjoldbruskkirtelknuder (4), indførelsen af molekylær testning som supplement til cytopatologisk undersøgelse og omklassificeringen af den ikke-invasive follikulære variant af papillært skjoldbruskkirtelkarcinom som ikke-invasiv follikulær skjoldbruskkirtelneoplasme med papillærlignende nukleære træk (NIFTP) (5). En stor del af grundlaget for denne revision blev lagt på et symposium med titlen “The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC)”: Past, Present, and Future” på den internationale cytologikongres i 2016 i Yokohama, Japan. Forberedelserne til symposiet begyndte 12 måneder tidligere med udpegelsen af en styregruppe og udnævnelsen af et internationalt panel bestående af 16 cytopatologer og en endokrinolog, hvis opgave var at gennemgå og sammenfatte den offentliggjorte litteratur på engelsk siden indførelsen af TBSRTC.

Symposiet, der blev modereret af Drs. Syed Ali og Philippe Vielh, fandt sted den 30. maj 2016, og diskussionerne og anbefalingerne fra symposiet er blevet sammenfattet i en publikation af Pusztaszeri et al. (6). På baggrund af panelets anbefaling blev de seks oprindelige generelle kategorier (“ikke-diagnostisk/utilfredsstillende” , “benign”, “atypi af ubestemt betydning/follikulær læsion af ubestemt betydning” , “follikulær neoplasma/ mistænkelig for en follikulær neoplasma” , “suspekt for malignitet” og “malignt”) er blevet bibeholdt i revisionen fra 2017, og et revideret atlas er under udarbejdelse med opdaterede og udvidede kapitler om disse kategorier og finpudsede definitioner, morfologiske kriterier og forklarende noter (7).

Rapportens format

For at gøre kommunikationen tydelig anbefaler BSRTC 2017 fortsat, at hver rapport indledes med en generel diagnostisk kategori. Da de er mere tvetydige og mindre klart beskrivende, frarådes numeriske betegnelser alene (f.eks. “Bethesda III”) i forbindelse med cytologisk rapportering, selv om de numeriske betegnelser kan anvendes sammen med kategorinavnet, f.eks. “atypia of undetermined signficance (Bethesda III).”

De seks generelle diagnostiske kategorier er uændret og er vist med store bogstaver i tabel 1. Nogle kategorier har to alternative navne. Et laboratorium bør vælge den, det foretrækker, og udelukkende anvende den for den pågældende kategori. Synonyme udtryk (f.eks. AUS og FLUS) bør ikke anvendes til at betegne to forskellige fortolkninger. Hver af kategorierne har en implicit kræftrisiko (fra 0 % til 3 % for den godartede kategori til næsten 100 % for den ondartede kategori), som knytter den til en evidensbaseret klinisk styringsretningslinje (tabel 2).

For nogle af de generelle kategorier kan en vis grad af subkategorisering være informativ og er ofte hensigtsmæssig (se tabel 1). Yderligere beskrivende kommentarer (ud over en sådan subkategorisering) er valgfrie og overlades til cytopatologen.

Noter og anbefalinger er ikke påkrævet, men kan være nyttige under visse omstændigheder, især hvis de cytomorfologiske træk giver anledning til muligheden af NIFTP. Nogle laboratorier kan f.eks. ønske at angive den risiko for malignitet (ROM), der er forbundet med den generelle kategori, baseret på deres egne data eller dem, der findes i litteraturen.

Tabel 2 viser reviderede risici for malignitet (ROM) baseret på data siden 2010. NIFTP har tilføjet en rynke i denne henseende ved at udelukke den ikke-invasive follikulære variant af papillært skjoldbruskkirtelcarcinom fra listen over skjoldbruskkirtelcarcinomer. NIFTP er ikke desto mindre en “kirurgisk sygdom” – kirurgi er nødvendig for disse knuder – og tabel 2 viser “ROM’er” beregnet på to måder: når NIFTP ikke betragtes som en malignitet, og når NIFTP stadig er inkluderet blandt “karcinomer”. De højere risikostimater har uden tvivl mere klinisk relevans, fordi de er defineret for kirurgisk sygdom.

Nondiagnostisk eller utilfredsstillende

Hver eneste FNA af skjoldbruskkirtlen bør vurderes med hensyn til prøvernes egnethed. Utilstrækkelige prøver rapporteres som “ikke-diagnostiske” (ND) eller “utilfredsstillende” (UNS). Eksempler herpå er prøver med uklar blod, dårlig cellebevaring og en utilstrækkelig prøve af follikulære celler. For at en FNA-prøve fra skjoldbruskkirtlen kan være tilfredsstillende til evaluering (og godartet), kræves der mindst seks grupper af godartede follikulære celler, og hver gruppe skal bestå af mindst 10 celler. Mindstekravet til gruppestørrelse gør det muligt at afgøre (ud fra jævnheden af kerneafstanden), om der er tale om et fragment af en makrofollikel.

I betragtning af, at langt de fleste ND/UNS-noduler viser sig at være benigne, kan man stille spørgsmålstegn ved, om kriterierne for tilstrækkelighed er for strenge. En sænkning af det krævede antal follikulære celler ville spare mange patienter for en gentagen FNA. Foreløbige data tyder på, at dette ville reducere antallet af ND/UNS-tolkninger betydeligt uden at påvirke den falsk-negative rate væsentligt (8,9). Der er imidlertid ikke enighed om et lavere antal, og derfor er kriterierne blevet bibeholdt, idet det er underforstået, at dette er et område i udvikling, som vil drage fordel af mere evidens.

Den 2017 BSRTC styrker flere undtagelser fra det numeriske krav om benigne follikulære celler. Enhver prøve, der indeholder rigeligt kolloid, er tilstrækkelig (og benign), selv om der ikke identificeres seks grupper af follikulære celler: En prøve med sparsomt celleindhold og rigeligt kolloid er implicit en overvejende makrofollikulær knude og derfor næsten helt sikkert benign. Når der kan stilles en specifik diagnose (f.eks. lymfocytær thyreoiditis), og når der er betydelige atypier, er prøven pr. definition egnet til evaluering.

Prøver, der kun består af cystindhold (makrofager), er ND/UNS. Betydningen (og den kliniske værdi) af et ND/UNS-resultat, “kun cystindhold”, afhænger i høj grad af den sonografiske korrelation. Hvis knuden udelukkende er cystisk uden bekymrende sonografiske træk, kan en endokrinolog gå videre, som om der var tale om et benignt resultat. På den anden side kan det være klinisk utilfredsstillende, hvis de sonografiske træk er bekymrende, og endokrinologen ikke er overbevist om, at prøven er repræsentativ.

Den ROM for en ND/UNS-tolkning er vanskelig at beregne, fordi de fleste ND/UNS-knuder ikke reseceres. Blandt kirurgisk udskårne knuder, der oprindeligt blev rapporteret som ND/UNS, er malignitetsraten 9-32 %. Kirurgisk resecerede knuder er imidlertid en udvalgt delmængde, som enten gentagne gange var ND/UNS eller havde foruroligende kliniske/sonografiske træk eller begge dele. Kirurgisk resecerede ND/UNS-knuder har således en overrepræsentation af maligniteter sammenlignet med hele kohorten af ND-knuder. En rimelig ekstrapolation af den samlede ROM er 5-10 % (tabel 2) (4).

En gentagen aspiration med ultralydsvejledning anbefales for cytologisk ND/UNS-knuder og er diagnostisk i de fleste tilfælde, men nogle knuder forbliver persisterende ND/UNS. Excision overvejes for persisterende ND/UNS-knuder.

Tidligere blev det ofte anbefalet, at patienten med en ND/UNS-cytologi ventede tre måneder før en gentagen FNA, men denne forsinkelse medfører ofte angst hos patienten. Det blev begrundet med, at en forbigående follikulær celleatypi induceret af den inflammation, der følger af en nylig FNA, kunne forvirre fortolkningen, men et par undersøgelser understøtter ikke denne antagelse (10,11). ATA-retningslinjerne angiver nu, at der ikke er behov for at vente flere måneder, før FNA’en gentages (4).

Medmindre den er specificeret som ND/UNS, anses FNA’en for at være tilstrækkelig til evaluering; en eksplicit erklæring om tilstrækkelighed er fortsat valgfri.

Benign

Den 2017 BSRTC har i det væsentlige ikke foretaget nogen ændringer i brugen, definitionen, kriterierne eller den sædvanlige managementforening for denne kategori. Data understøtter fortsat en meget lav falsk-negativ rate (<3%).

Atypia of Undetermined Significance eller Follicular Lesion of Undetermined Significance

Denne kategori har to alternative navne. Et laboratorium bør vælge den, det foretrækker, og udelukkende anvende den, når kriterierne for denne kategori er opfyldt. AUS og FLUS er derfor synonymer og bør ikke anvendes til at betegne to forskellige fortolkninger. Det er værd at påpege, at af de to er AUS mere alsidig; FLUS gælder kun for follikulære læsioner af ubestemt betydning og kan ikke anvendes, hvis cellerne ikke klart er af follikulær oprindelse (f.eks. lymfoid, parafollikulær, parathyroid osv.).

AUS/FLUS er blevet undersøgt i stor udstrækning siden indførelsen af TBSRTC, men det har været en udfordring at beregne den ROM, der er forbundet med denne fortolkning. Da kun et mindretal af AUS/FLUS-tilfælde gennemgår excision, overvurderer estimering af ROM baseret på histologisk opfølgning alene ROM’en på grund af selektionsbias: AUS/FLUS-knuder (ligesom benigne knuder og ND/UNS-knuder) resekteres normalt kun, hvis der er bekymrende kliniske eller sonografiske træk, et unormalt gentaget aspirationsresultat og/eller et unormalt molekylært testresultat. AUS/FLUS-knuder med en benign gentagen aspiration og/eller et benignt molekylært testresultat forbliver (passende) ikke-resekteret. På den anden side er ROM undervurderet, når den beregnes på grundlag af det samlede antal AUS/FLUS-prøver (uanset kirurgisk opfølgning) som nævner, idet det antages, at ikke-resekterede knuder er godartede. Den faktiske ROM ligger mellem de værdier, der er opnået ved hjælp af disse to forskellige beregninger, og kræver derfor en ekstrapolation. Det er sandsynligt, at ROM for AUS/FLUS er blevet yderligere overvurderet på grund af publikationsbias (uventede/diskrepante resultater er mere tilbøjelige til at blive offentliggjort end forventede resultater) (12).

Selv om den generelle lavrisikokarakter af AUS/FLUS-aspirater er blevet bekræftet, tyder nye (pre-NIFTP) data på, at ROM er højere end oprindeligt anslået og nærmere 10-30 % (tabel 2). Hvis man på den anden side genberegner risikoen ved at fjerne NIFTP’er fra opgørelsen af maligniteter, falder risikoen til 6-18 %, fordi tidlige data tyder på, at NIFTP udgør en væsentlig del af de “maligniteter”, der er skjult i denne kategori (13,14).

ROM’en varierer alt efter atypiens karakter. BSRTC 2017 anbefaler en subklassificering af atypien, selv om dette generelt ikke vil påvirke patientbehandlingen. Beskrivende sprogbrug som “cytologisk atypi” og “arkitektonisk atypi” foretrækkes (frem for “udelukke papillært karcinom” osv.) på grund af dets mindre provokerende karakter, som følger:

• (i) Cytologisk atypi. Denne kan antage en af flere forskellige former: fokale kerneforandringer, omfattende, men milde kerneforandringer, atypiske cystforingsceller eller “histiocytoide” celler (15-17).

• (ii) Arkitektonisk atypi. Dette er ofte en sparsomt cellulær prøve, men en prøve, der mest består af mikrofollikler.

• (iii) Cytologisk og arkitektonisk atypi. Cytologiske atypier og arkitektoniske atypier udelukker ikke hinanden.

• (iv) Hürthlecelle AUS/FLUS. Der er ofte tale om en sparsomt cellulær prøve, der udelukkende består af Hürthle-celler. Alternativt kan AUS/FLUS anvendes til en moderat eller markant cellulær prøve, der udelukkende (eller næsten udelukkende) består af Hürthle-celler, hvis de kliniske forhold tyder på en benign Hürthle-celleknude, f.eks. ved kronisk lymfocytær (Hashimoto) thyroiditis eller en multinodulær struma.

• (v) Atypi, ikke andetsteds specificeret.

Det er godt at betragte AUS/FLUS som en kategori af sidste udvej. Den oprindelige TBSRTC anbefalede, at der gøres en indsats for at begrænse brugen heraf til ca. ≤7 % af alle FNA’er af skjoldbruskkirtlen. Dette viste sig at være en vanskelig udfordring for mange laboratorier, og en mere realistisk grænse kunne være 10%.

Den sædvanlige behandling omfatter nu overvejelse af molekylær testning.

Follikulær neoplasme eller mistænkt for en follikulær neoplasme

Denne kategori har ligeledes to alternative navne. Et laboratorium bør vælge den, det foretrækker, og udelukkende anvende den. FN og SFN er synonyme udtryk og bør ikke anvendes til at betegne to forskellige fortolkninger. SFN foretrækkes af nogle laboratorier, fordi en betydelig andel af tilfældene (op til 35 %) viser sig ikke at være neoplasmer, men snarere hyperplastiske proliferationer af follikulære celler, oftest dem i multinodulær struma (18-22).

BSRTC 2017 omfatter en ændring af definitionen og de diagnostiske kriterier for denne kategori i lyset af NIFTP. I den oprindelige BSRTC blev tilfælde, der viste de nukleære træk af papillært thyroideacarcinom, udelukket fra denne kategori. Den nye definition lyder som følger: “Follikulært mønsterede tilfælde med milde nukleare ændringer (øget nukleær størrelse, uregelmæssighed i kernekonturen og/eller kromatinopklaring) kan klassificeres som FN/SFN, så længe ægte papiller og intranukleære pseudoinklusioner er fraværende; en bemærkning om, at nogle nukleare træk giver mulighed for en follikulær variant af papillært skjoldbruskkirtelkarcinom (FVPTC) eller NIFTP, kan medtages” (7).

Hvis de cytologiske kendetegn giver mulighed for FVPTC eller NIFTP (en overvægt af mikrofollikler og kun milde eller fokale nukleare forandringer), kan følgende fakultative note (eller noget lignende) være nyttig:

Denne bemærkning gælder kun for en undergruppe af FN/SFN-tilfælde: dem med milde nukleare forandringer.

Som med AUS/FLUS, hvis ROM for FN/SFN genberegnes ved at fjerne NIFTP’er fra opgørelsen af maligniteter, mindskes risikoen (se tabel 2). Tidlige data tyder på, at NIFTP også udgør en væsentlig del af de “maligniteter”, der er skjult i denne kategori (13,14).

Den anbefalede behandling af en patient med en diagnose af FN/SFN er kirurgisk excision af læsionen, oftest en hæmithyroidektomi eller lobectomi, men molekylær testning kan anvendes til at supplere risikovurderingen i stedet for at gå direkte til kirurgi.

Muspekt for malignitet

Som med AUS/FLUS og FN/SFN, hvis ROM for denne kategori (“SUS”) genberegnes ved at fjerne NIFTP’er fra tallet af maligniteter, mindskes risikoen (se tabel 2). Tidlige data tyder på, at NIFTP også udgør en væsentlig del af de “maligniteter”, der er skjult i denne kategori (13,14).

Nogle, men ikke alle tilfælde i denne kategori giver anledning til muligheden af FVPTC eller NIFTP. For denne undergruppe kan følgende valgfrie note (eller noget lignende) være nyttig (23):

Dette kan være nyttigt til at vejlede det kliniske team i retning af lobectomi frem for thyroidektomi for denne undergruppe af SUS-tilfælde.

Malignt

Den generelle kategori “malignt” anvendes, når de cytomorfologiske træk er entydige for malignitet. De efterfølgende beskrivende kommentarer bruges til at underklassificere malignitet og sammenfatte resultaterne af eventuelle særlige undersøgelser.

Baseret på tidlige undersøgelser udgør NIFTP kun en meget lille del af de tilfælde, der fortolkes som “maligne”. Ikke desto mindre har BSRTC 2017 ændret definitionen og kriterierne for tilfælde af papillært thyroideacarcinom, der hører til i den maligne kategori. For at undgå falske positive resultater på grund af NIFTP foreslås det at begrænse brugen af den maligne kategori til tilfælde med “klassiske” træk ved papillært thyroideacarcinom (ægte papiller, psammomlegemer og nukleære pseudoinklusioner) (6,23). Ikke desto mindre er det sandsynligt, at et lille antal maligne cytologiske fortolkninger vil blive efterfulgt af en histologisk NIFTP-diagnose, og derfor kan følgende valgfrie note anvendes, når diagnosen “malign; papillært thyroideacarcinom” stilles:

Højdepunkter i BSRTC 2017

De oprindelige seks kategorier forbliver uændrede, men der er indført en række forbedringer med BSRTC 2017:

• (i) Risikoen for malignitet er blevet genberegnet på baggrund af data fra efter 2010.

• (ii) Risiciene for malignitet er vist på to måder (se tabel 2): for det første, når NIFTP ikke betragtes som en malignitet, og for det andet, når NIFTP stadig er inkluderet blandt “carcinomer”. De højere risikostimater kan have større klinisk relevans, fordi de er defineret for kirurgisk sygdom.

• (iii) Den “sædvanlige behandling” af AUS/FLUS og FN/SFN omfatter nu muligheden for molekylær testning.

• (iv) Definitionen og de diagnostiske kriterier for FN/SFN er blevet revideret i lyset af NIFTP. Tilfælde, der viser milde nukleare ændringer i forbindelse med papillært skjoldbruskkirtelkarcinom, er nu inkluderet.

• (v) Definitionen og de diagnostiske kriterier for undergruppen papillært skjoldbruskkirtelkarcinom i den maligne kategori er blevet ændret for at foreslå, at brugen begrænses til tilfælde med “klassiske” træk af papillært skjoldbruskkirtelkarcinom.

• (vi) Valgfrie uddannelsesnoter kan anvendes for undergrupperne af FN/SFN og SUS med cytomorfologiske træk, der tyder på FVPTC eller NIFTP.

• (vii) Der kan anvendes en valgfri uddannelsesnote for “malignt; papillært thyroideacarcinom”-tilfælde for at anerkende, at en lille andel kan vise sig at være NIFTP.

Det er vores håb, at BSRTC 2017 fortsat vil stimulere interessen for at forbedre den cytopatologiske diagnose af skjoldbruskkirtlen og forbedre forholdene for patienter med nodulær sygdom i skjoldbruskkirtlen. Efterfølgende erfaringer forventes at føre til yderligere forbedringer af denne terminologiske ramme.

Anerkendelser

Forfatterne takker Dr. Erik Alexander for hans gennemgang af manuskriptet og nyttige kommentarer.

Forfatterne takker de mange personer, der lagde grunden til Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) i 2007 og bidrog til udgivelsen af de to monografier (TBSRTC 2010 og TBSRTC II 2018). Dette omfatter arrangørerne og deltagerne i The National Cancer Institute (NCI) Thyroid Fine Needle Aspiration (FNA) State of the Science Conference i Bethesda, Maryland i 2007 og det af International Academy of Cytology (IAC) sponsorerede specialsymposium “TBSRTC-Past, Present and Future” på ICC-kongressen i Yokohama i 2016.

Deltagere af NCI-konferencen (2007) og TBSRTC 2010 Atlas Contributors:

Andrea Abati, MD (arrangør, NCI-konferencen); Susan J. Mandel, MD, MPH (medmoderator, NCI-konferencen); Zubair W. Baloch, MD, PhD (udvalgsformand, Terminologi og morfologiske kriterier, NCI-konferencen).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L. Asa, MD, PhD, Kristen A. Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

Deltagere af det IAC-sponsorerede Thyroid Symposium, Yokohama (2016) og TBSRTC II 2018 Atlas Bidragsydere:

William C. Faquin, MD, PhD (Gruppeleder, ICC Symposium 2016); Marc Pusztaszeri, MD (Ledende paneldeltager, ICC Symposium 2016); Diana Rossi, MD, PhD (Ledende paneldeltager, ICC Symposium 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (Co-moderator, ICC Symposium 2016).

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, ph.d., Jeffrey F. Krane, MD, ph.d., Kennichi Kakudo, MD, ph.d., Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.