Resultat og toksicitetsvurdering af småcellet lymfom hos katte: 56 tilfælde (2000-2010)

Variabel	Kategori	n	%
Race	Domestic short-haired	47	83.9
	Hjemmehørende langhåret	4	7.1
	Maine coon	2	3.6
	Domestic medium-haired	1	1.8
	Siamois	1	1	1.8
	Ocicat	1	1.8
Genre	Han kastreret	32	57.1
	Han intakt	2	3,6
	Hun kastreret	22		39.3
Medianalder		12,3 år (3,8-16,5)
	Medianvægt			4,78 kg (2,6-10.0)
Lokalisering	Kun mave-tarmkanalen	37	66,1
	Mage-tarmkanalen, andre steder	12	12	21.4
	Kun lever	4	7.1
	Andre* Patientdemografiske oplysninger for 56 patienter, der indgik i undersøgelsen. *Andre steder omfattede pote af brystbenet, kun lymfeknuder, kun milt. †Andre klager omfattede øget appetit, pancreatitis, leucocytose, polyuri/polydipsi, hævet pote, forstørrede lymfeknuder og abdominal masse.	3	5,4
Organinvolvering	Dyndtarmen	63	69.2
	Lever	11	12.1
	Lymfeknuder	9	9	9.9
	Mavesæk	6	6,6
	Spleen		1		1.1
	Tat	1	1.1
Initiale klager	Besvimelser	27	24.3
	Vægttab	24	21,6
	Anoreksi	22		19.8
	Diarré	12	10.8
	Letargi	10	9.0
	Forhøjede leverenzymer	6	5,4
	Haematomesis/haematochezia	3	2,7
	andre† Patientdemografiske oplysninger for 56 patienter, der blev inkluderet i undersøgelsen. *Andre steder omfattede pote af brystbenet, kun lymfeknuder, kun milt. †Andre klager omfattede øget appetit, pancreatitis, leucocytose, polyuri/polydipsi, hævet pote, forstørrede lymfeknuder og abdominal masse.	7	6,3
Supportiv medicinering før diagnosen	Orale antibiotika (bortset fra metronidazol)	18	21.8
	Metronidazol	18	21.8
	Diætforsøg	9	10.8
	Prednison eller budesonid	7	8,4
	Famotidin eller sucralfat	6		7.2
	Kobalamin injektion	4	4,8
	Ursodiol eller SAMe	4	4	4.8
	Appetitstimulerende middel	4	4.8
	Deworming agent	3	3	3.6
	Lactulose	3	3,6
	Maropitant	2	2,4
	Injicerbart steroid	2	2	2.4
	Tylosin	1	1.2
	Diphenhydramin	1	1	1.2
	Subkutane væsker	1	1.2

De hyppigste indledende klager omfattede opkastning , vægttab (n = 24 (21,6 %)] og anoreksi (n = 22 (19,8 %)]. Femogfyrre katte (80,3 %) blev rapporteret at have haft en kronisk historie med kliniske tegn, og 33 katte (58,9 %) modtog en eller anden form for understøttende behandling før diagnosen. Den mest almindelige understøttende medicinering omfattede andre orale antibiotika end metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) eller et diætforsøg (n = 9). Ni patienter fik steroider før diagnosen (prednison eller budesonid: n = 7, injicerbar steroid: n = 2). Enogtyve katte (37,5 %) havde mere end ét klinisk tegn på diagnosetidspunktet, og 22 (39,2 %) modtog mere end én understøttende behandling før diagnosen (tabel 1).

Resultater af komplet blodtælling og serumbiokemisk analyse var tilgængelige for 53 (94,6 %) katte. For 41 (73,2 %) katte forelå resultaterne af urinanalyser til evaluering. Resultater af abdominal ultralyd , røntgenbilleder af brystet , felin leukæmi virus (FeLV) (n = 23 (41,1 %)] og felin immundefekt virus (FIV) testning var også tilgængelige for de fleste patienter. Andre almindelige diagnostiske test, der blev udført på diagnosetidspunktet, omfattede serum total T4-koncentration , immunoreaktivitet af kattepancreaslipase , serumkobalaminkoncentration , serumfolatkoncentration og serumtrypsinlignende immunoreaktivitet .

De mest almindelige hæmatologiske abnormiteter omfattede en moden neutrofili (19,4 %) og anæmi (12,9 %). Almindelige serumkemiske abnormiteter omfattede forhøjede leverenzymer (AST 32,0 %, ALT 24,5 %, ALP 18,9 %, TBili 9,4 %) samt forhøjet BUN (18,9 %) og kreatinin (13,2 %). Serum total T4-koncentrationerne var normale hos 28 ud af 35 (80,0 %) patienter, og serumkobalamin var nedsat hos 3 ud af 8 (37,5 %) patienter. FeLV- og FIV-test var negative hos alle katte. Ultralydsundersøgelser omfattede fortykkede tarme , forstørrede mesenteriale lymfeknuder , forstørret milt eller lever , fremtrædende bugspytkirtel og milt- eller leverknuder . En målbar tarmmasse blev identificeret hos 3 (5,8 %) patienter, og peritoneal effusion blev konstateret hos 10 (19,2 %) katte.

Histopatologisk diagnose af lymfom var tilgængelig i 53 (94,6%) tilfælde. Biopsiprøverne omfattede prøver af fuld tykkelse (n = 32), endoskopiske (n = 19) eller nålebiopsiprøver (n = 2). De vævsprøver, der blev udtaget til histopatologi, omfattede jejunum, duodenum, ileum, mave, lymfeknuder, tyktarmen, leveren og milten. Leveren var det eneste organ, hvor der blev taget prøver ved hjælp af nålebiopsi. I de resterende tre (5,4 %) tilfælde blev diagnosen stillet ved hjælp af en kombination af cytologi og bekræftende prøver. PARR (n = 2) og flowcytometri (n = 1) blev anvendt til at bekræfte den cytologiske mistanke om småcellet lymfom i tre tilfælde. I det første tilfælde afslørede aspirater af en svulst i forbenet pote en monomorf population af små lymfocytter, der blev beskrevet som et lymfocytinfiltrat. PARR-analyse blev udført på cytologiprøven og bekræftede en klonal B-cellepopulation, der var i overensstemmelse med et lymfom. I det andet tilfælde afslørede aspirationer fra mandibulære og popliteale lymfeknuder lymfoid hyperplasi med en relevant population af monomorfe små lymfocytter. Yderligere testning med PARR bekræftede en klonal T-cellepopulation, hvilket stemmer overens med lymfom. Aspirater fra lever, milt og en mesenterisk lymfeknude hos den tredje patient afslørede et øget antal små lymfocytter, der lignede dem, der blev evalueret ved perifer lymfocytose (18 740 lymfocytter μL-1 på diagnosetidspunktet). Flowcytometri udført på perifert blod bekræftede en markant ekspansion af CD4-positive T-celler, hvilket gav tilstrækkeligt underbyggende beviser til at iværksætte behandling for småcellet lymfom. 49 patienter (87,5 %) blev derfor kategoriseret som havende lymfom beliggende i mave-tarmkanalen. Syv patienter (12,5 %) blev kategoriseret med rent ekstraintestinal lymfom, baseret på resultaterne af patologiprøver og grupperingsbeskrivelser, der er anført ovenfor.

Atteogtredive otte patienter (66,6 %) havde tilgængelige doseringsoplysninger, mens doseringerne fra 19 patienter ikke kunne registreres på grund af inkonsekvent indberetning. Otteogtyve (75,7 %) af 37 patienter med tilgængelige oplysninger om steroiddosering fik prednison eller prednisolon i en dosis på 5 mg PO hver 24 timer. Tre katte (8,1 %) fik budesonid i en dosis på 1 mg PO hver 24 timer, og to katte (5,4 %) fik prednison eller prednisolon i en dosis på 10 mg PO hver 24 timer. De resterende fire katte fik varierende doser af prednison eller prednisolon . Enogtyve (56,8 %) af 37 patienter med tilgængelige doseringsoplysninger om kemoterapi fik chlorambucil i en dosis på 2 mg PO hver anden dag. Ni (24,3 %) katte fik en dosis på 2 mg PO mandag, onsdag, fredag og 6 (16,2 %) katte fik en dosis på 2 mg PO hver 72. time. En kat fik 2 mg PO hver 24. time. Behandlingens varighed var i median 236 dage (gennemsnit 331 dage) med et interval på 7-1111 dage.

Toksicitet var ualmindelig og generelt mild, med 19 katte (33,9 %), der oplevede bivirkninger relateret til kemoterapi. Der blev dokumenteret i alt 25 hændelser, oftest lav grad (grad I og II i 72,7 %, grad III i 27,3 %) myelosuppression hos 44,0 % af patienterne (Tabel 2). 52 % af de uønskede hændelser krævede forsinkelser i behandlingen for at afhjælpe toksiciteten, mens 32,0 % krævede ophør af prednison og chlorambucil og efterfølgende iværksættelse af en anden kemoterapiprotokol for at fortsætte behandlingen af deres sygdom. Fire procent krævede en dosisreduktion for at løse toksiciteten, og det blev dokumenteret, at 4 % havde fuldstændig løsning uden nogen specifik behandling. De resterende bivirkninger (8,0 %) krævede kun understøttende behandling for at løse toksiciteten.

Moderate til alvorlige forhøjelser af leverenzymer blev dokumenteret hos seks (10,7 %) patienter, der modtog kemoterapi. Grad IV hepatotoksicitet forekom hos alle disse patienter med en patient, der oplevede både grad III og grad IV hepatotoksicitet. Kun én patient havde hepatisk involvering af lymfom baseret på resultaterne af leverbiopsier. Leverenzymerne var forhøjede hos denne patient på diagnosetidspunktet, men viste initial forbedring 142 dage efter behandling med prednison og chlorambucil . Der blev konstateret tilbagefald af de forhøjede leverenzymer 192 dage efter behandlingen med kemoterapi med chlorambucil , men disse forhøjelser blev dog forbedret efter ophør af chlorambucil . De øvrige fem patienter havde sygdom lokaliseret til mave-tarmkanalen (n = 4) uden leverinvolvering eller begrænset til poten af det thorakale lem (n = 1) . Af disse patienter havde tre af dem let forhøjede leverenzymer på diagnosetidspunktet, og alle fik foretaget leveraspirat før indledning af behandlingen. Aspiraterne var mest konsistente med kolangitis i to tilfælde og vakuolær forandring i det sidste. Kun hos en af disse patienter blev der efterfølgende foretaget biopsier af den berørte lever, som afslørede kolangitis uden tegn på lymfom. Patienten med dokumenteret vacuolær forandring på diagnosetidspunktet oplevede både grad III og grad IV hepatotoksicitet, som gik over uden forsinkelse af behandlingen eller ophør af behandlingen (der blev ikke indledt nogen behandling efter dokumentation af toksicitet). De resterende fem patienter, der oplevede grad IV hepatotoksicitet, krævede ophør af chlorambucil, hvilket i sidste ende førte til en opløsning af leverenzymforhøjelsen. Den gennemsnitlige tid til opløsning for de seks patienter var 76,4 dage (interval 6-228 dage). Patienten med dokumenteret hepatisk lymfom oplevede aldrig fuldstændig opløsning af leverenzymforhøjelsen på trods af indledende forbedring under behandlingen, og blev tabt til opfølgning 179 dage efter dokumentation af hepatotoksicitet (369 dage fra diagnosen).

Efter 30 dage blev 46 katte (82,1 %) fundet at have haft et respons på behandlingen baseret på forbedring (57,8 % delvist klinisk respons) eller opløsning (22,8 % komplet klinisk respons) af kliniske tegn. Efter 90 dage havde 48 (85,7 %) katte reageret på kemoterapi (50,8 % komplet klinisk respons, 35,0 % delvist klinisk respons). Elleve katte (19,6 %) blev bestemt til at være non-responders på 30-dagestidspunktet, og fem katte (8,9 %) blev bestemt til at være non-responders på dag 90. To andre katte blev aflivet, den ene på dag 84 på grund af neurologiske tegn, der ikke ansås for at være relateret til lymfomet baseret på neurologisk evaluering og resultater af magnetisk resonansafbildning af hjernen med foreløbig diagnose af dysmyeliniserende eller neurodegenerativ sygdom, og den anden på dag 15 på grund af en progressiv forringelse af livskvaliteten efter diagnosen. Treogtyve (41,1 %) patienter udviklede progressiv sygdom i løbet af opfølgningsperioden, med en median progressionsfri overlevelse på 1078 dage (interval 7-2479 dage). Placering af lymfom, gastrointestinal vs. ekstraintestinal, blev ikke fundet at være forbundet med progressionsfri overlevelse (P = 0,23).

53 (94,6 %) patienter havde tilgængelige oplysninger om årsagen til afbrydelse af protokollen for prednison og chlorambucil i første linje. 18 patienter (34,0 %) blev afbrudt, fordi det blev fastslået, at de var i klinisk remission og havde afsluttet deres planlagte 12-måneders behandlingsprotokol. Fjorten patienter (26,4 %) blev afbrudt på grund af progressiv sygdom. Fire patienter (7,5 %) blev afbrudt på grund af protokollens toksicitet og to (3,8 %) på grund af manglende overholdelse af ejeren. Desværre var 15 (28,3 %) patienter gået tabt til opfølgning eller var døde (n = 2) før dette tidspunkt for dataindsamling, og årsagen til protokollens afbrydelse kunne ikke fastslås.

22 patienter (39,3 %) fortsatte med at modtage mindst én redningsprotokol efter dokumentation af sygdomsprogression. Ni patienter (16,1 %) modtog mere end én redningsprotokol. Den mest almindelige redningsprotokol i første linje var genindførelse af prednison og chlorambucil (n = 9), efterfulgt af en COP-baseret (cyclophosphamid, vincristin , prednison)-protokol (n = 6), prednison og lomustin (n = 5) eller prednison og cyclophosphamid (n = 2). Den samlede responsrate for første forsøg på redningskemoterapi var 59 % (45 % komplet klinisk respons, 14 % delvis klinisk respons). Den mediane redningsspecifikke overlevelse for alle katte var 861 dage . Progressionsfri overlevelse for katte, der fik genindført prednison og chlorambucil, var signifikant længere end redning med prednison og lomustin (fig. 1). Katte, der fik genintroduktion af prednison og chlorambucil, blev afbrudt fra den oprindelige protokol efter afslutning af protokollen (66,7 %), ejers manglende overholdelse af protokollen (22,2 %) eller sygdomsprogression (11,1 %). Katte, der modtog prednison og lomustin-rescue, blev afbrudt fra den oprindelige protokol på grund af sygdomsprogression i alle tilfælde.

Fire patienter (7,1 %) fik diagnosticeret en sekundær neoplasi i løbet af opfølgningsperioden. Tre patienter (5,4 %) havde en cytologisk bekræftet diagnose af storcellet lymfom, opnået gennem aspirater af lever og milt (n = 2), nyrer (n = 1) og pleuraeffusion (n = 1). Alle katte havde fået en histopatologisk diagnose af småcellet lymfom begrænset til deres mave-tarmkanal 522, 681 og 1495 dage før diagnosen af storcellet lymfom. To katte fik prednison og chlorambucil på tidspunktet for diagnosen af storcellet lymfom, og den ene patient fik kun budesonid. De to patienter havde adgang til den seneste restagingdiagnostik, der blev udført før diagnosen storcellet lymfom, og abdominal ultralydsresultater viste normale mave-tarmkanaler samt en fortykkelse af tyndtarmsvæggen hos begge patienter. Den ene patient blev diagnosticeret med mucinøst adenokarcinom i colonien 1126 dage efter den histopatologiske diagnose af hepatisk lymfom. En kolonmasse blev opdaget ved abdominal ultralyd, og en sonderende operation med biopsier afslørede et karcinom. Denne patient levede 222 dage efter diagnosen med yderligere kemoterapibehandling.

Den samlede medianoverlevelsestid for alle katte med småcellet lymfom var 1317 dage (interval 15-2479 dage) (fig. 2). Den mediane samlede overlevelsestid for katte med småcellet lymfom begrænset til mave-tarmkanalen sammenlignet med ekstra-intestinale steder var 1148 (interval 15-2479) og 1375 (interval 208-1805) dage (P = 0,23). Den samlede medianoverlevelsestid for katte, der modtog mindst én redningsprotokol, var ikke signifikant forskellig fra katte, der ikke modtog nogen redningsterapi . Den samlede medianoverlevelsestid for katte, der fik genindførelse af prednison og chlorambucil redning, var signifikant længere sammenlignet med prednison og lomustin redning (fig. 3). Fjorten katte (25,0 %) var i live ved undersøgelsens afslutning. Treogtyve katte var tabt til opfølgning ved undersøgelsens afslutning. Af de 19 katte, der døde, døde 10 på grund af tumorrelaterede årsager og ni på grund af ikke-tumorrelaterede årsager. Fire patienter blev undersøgt post mortem-undersøgelse. Tre af disse patienter viste sig at have tegn på småcellet lymfom i mave-tarmkanalen og i leveren. En patient havde ingen tegn på lymfekræft.