Alment (herunder dokumentation for effekt)
Effektiv behandling af koronararteriesygdom kræver en række forskellige mål: kontrol af symptomatisk angina pectoris, mindskelse af de negative hændelser i forbindelse med iskæmi og vaskulær beskyttelse mod den aterosklerotiske proces. Selv om der findes en række behandlingsmuligheder til kontrol af symptomatisk angina, herunder medicinsk behandling med betablokkere, calciumkanalblokkere og nitrater samt koronar revaskularisering, er der et betydeligt antal patienter, som kan have gavn af en anden terapeutisk virkningsmekanisme end den, der er forbundet med traditionel antianginøs behandling.
Ranolazin og ivabradin er nyere, ikke-traditionel antianginøs medicin, der anvendes til behandling af symptomatisk angina i forbindelse med kronisk, stabil iskæmisk hjertesygdom. Ranolazin er godkendt i USA og Europa til behandling både som første linjebehandling og som tillægsbehandling i tillæg til medicinsk standardbehandling. Ivabradin er godkendt til brug i Europa, men ikke i USA på nuværende tidspunkt.
Ranolazine
Ranolazine er en selektiv sen-natriumstrømshæmmer. Ved at blokere den sene natriumstrøm under iskæmi hæmmer lægemidlet den efterfølgende calciumoverbelastning i myocytten, som normalt er et kendetegn for en iskæmisk celle. I ubehandlede iskæmiske celler fører calciumoverbelastning til diastolisk aktivering af kontraktile proteiner og efterfølgende tonisk kontraktion og øget energiforbrug i en i forvejen energiforladt myocyt. Ranolazin nedsætter således den diastoliske spænding.
Ranolazin er blevet undersøgt i flere sammenhænge hos patienter med kronisk, stabil angina pectoris. Ranolazine monoterapi blev sammenlignet med placebo i forsøget Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA), og det øgede den samlede træningsvarighed, øgede tiden til angina under træning, og øgede træningstiden til 1.0 mm ST-segmentdepression sammenlignet med placebo.
I Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA)-forsøget blev ranolazin anvendt som en del af et multidrugskema til at kontrollere angina pectoris og forbedre træningskapaciteten hos patienter med stabil sygdom. Patienterne blev behandlet med ranolazin eller placebo i tillæg til atenolol eller en calciumkanalblokker, og ranolazin var forbundet med øget træningstid og længere perioder med træning, indtil symptomdebut.
Disse ændringer var uafhængige af hastigheds-trykproduktet, hvilket er i overensstemmelse med, at lægemidlet har en anden virkningsmekanisme sammenlignet med tidligere midler. I ERICA-undersøgelsen (Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina) blev patienterne behandlet med ranolazin eller placebo på baggrund af amlodipinbehandling (med eller uden langtidsvirkende nitrater). De, der blev behandlet med ranolazin, havde signifikant færre anginaepisoder hver uge end de, der blev behandlet med placebo.
Ranolazin er også blevet undersøgt i forbindelse med akut koronart syndrom uden for ST-segmentet myokardieinfarkt i MERLIN-TIMI 36-forsøget, hvor patienterne blev randomiseret til ranolazin eller placebo til sekundær forebyggelse af iskæmiske hændelser. Den primære analyse af forsøget viste ingen signifikant fordel af ranolazin i forebyggelsen af en sammensætning af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller tilbagevendende iskæmi, men ranolazin udøvede en signifikant gavnlig effekt i forhold til at reducere tilbagevendende iskæmiske hændelser.
Ivabradin
Ivabradin er en ny antianginøs medicin, også til behandling af patienter med stabil koronararteriesygdom. Det er en I
f-hæmmer (“funny current”) og virker ved at reducere hjertefrekvensen ved en mekanisme, der er forskellig fra enten betablokkere eller calciumkanalblokkere.
Ivabradin er hos patienter med stabil angina pectoris blevet sammenlignet med atenolol som antianginøs monoterapi i International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). I denne undersøgelse viste ivabradin sig at være ikke-underlegen i forhold til atenolol med hensyn til træningsvarighed, tid til begrænsning af angina pectoris og tid til angina pectoris.
I studiet Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE) var kombinationsbehandling med ivabradine eller placebo tilsat atenololol i en fast dosis på 50 mg dagligt forbundet med en signifikant forbedring af træningstid, tid til angina pectoris og iskæmisk tærskel sammenlignet med atenololol alene. Det er uklart, om en forøgelse af atenolol-dosen ville have forbedret træningsydelsen på samme måde, som det blev observeret ved at tilføje ivabradin til regimet.
Evalueringen af morbiditet-mortalitet af If-hæmmeren ivabradin hos patienter med koronar sygdom og venstre ventrikeldysfunktion (BEAUTIFUL) viste, at ivabradin hos patienter med stabil koronar sygdom, venstre ventrikeldysfunktion (EF <40%) og en hjertefrekvens større end 70 bpm, ikke var forbundet med et fald i det primære undersøgelsesendepunkt, en sammensætning af kardiovaskulær død, hospitalsindlæggelse for akut myokardieinfarkt eller nyopstået eller forværring af hjertesvigt sammenlignet med placebo, men det var forbundet med færre myokardieinfarkt- og koronarrevaskulariseringsbegivenheder.
Forskelle mellem lægemidler inden for klassen
Traditionelle antianginøse midler er effektive ved at optimere balancen mellem myokardiets iltforsyning og -efterspørgsel. Da myokardiets iltudtrækning er maksimal i hvile, har den eneste mekanisme til at forbedre balancen mellem ilttilførsel og -efterspørgsel været at reducere determinanterne for myokardiets iltbehov.
Dette kan opnås ved flere mekanismer, herunder nedsættelse af hjertefrekvensen, nedsættelse af efterbelastning eller blodtryk, nedsættelse af myokardiets kontraktilitet eller nedsættelse af forbelastning. Betablokkere nedsætter hjertefrekvensen, nedsætter kontraktiliteten og har en vis effekt med hensyn til at nedsætte blodtrykket.
Nitrater nedsætter preload og øger den koronararterielle vasodilatation, men har ingen effekt på hjertefrekvens eller myokardisk kontraktilitet. Dihydropyridin-kalciumkanalblokkere nedsætter blodtrykket og øger koronararterievasodilatationen, men kan øge kontraktiliteten og hjertefrekvensen som følge af aktivering af sympatiske reflekser. Ikke-dihydropyridin-kalciumkanalblokkere nedsætter hjerterytme og blodtryk og øger koronararterievasodilatationen og nedsætter i mindre grad myokardiekontraktiliteten.
Ranolazin synes at virke ved at forbedre den regionale blodgennemstrømning i områder med myokardieiskæmi, hvilket er en anden virkningsmekanisme end de traditionelle antianginaler, og det udøver kun en lille virkning på hjerterytme og blodtryk.
Ivabradin virker ved at nedsætte hjertefrekvensen gennem sin virkning på If og har ingen virkning på blodtryk eller kontraktilitet.
Administration
Ranolazin fås som en oral tablet med forlænget frigivelse. Halveringstiden for tabletten er ca. 7 timer. Lægemidlet startes normalt med en dosis på 500 mg to gange dagligt og kan titreres til 1.000 mg to gange dagligt.
Ivabradin administreres oralt med 5 eller 7,5 mg to gange dagligt, afhængigt af nedsættelse af hjertefrekvensen.
Pharmakologisk virkning
Ranolazin virker efter en anden mekanisme end traditionelle antianginaler. I stedet for at virke på iltforsynings- og efterspørgselsbalancen, som er virkningsmekanismen for betablokkere, calciumkanalblokkere og nitrater, er ranolazin en selektiv sen natriumstrømshæmmer.
Gennem blokering af den sene natriumstrøm under iskæmi hæmmer lægemidlet den calciumoverbelastning i myocytten, som normalt er et kendetegn for en iskæmisk celle. I ubehandlede iskæmiske celler fører calciumoverbelastning til diastolisk aktivering af kontraktile proteiner og efterfølgende tonisk kontraktion og øget energiforbrug i en i forvejen energiforladt myocyt. Ranolazin nedsætter således den diastoliske spænding under iskæmi.
Ivabradin virker på If (eller den såkaldte “funny current”), som er stærkt udtrykt i vævet i sinoatrialknuden. If er en blandet Na+-K+ indadgående strøm, der aktiveres af hyperpolarisering og moduleres af det autonome nervesystem. Den regulerer pacemakeraktiviteten i sinoatrialknuden. Ivabradin hæmmer If på en dosisafhængig måde og medfører således større nedsættelse af hjertefrekvensen ved højere doser.
Indikationer og kontraindikationer
Ranolazin blev godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse i 2006 til behandling af kronisk, stabil angina pectoris. Det er godkendt til brug enten som primær behandling eller som kombinationsbehandling i tillæg til traditionelle midler, såsom betablokkere, calciumkanalblokkere og/eller nitrater.
Givet manglen på en klar mortalitetsfordel i MERLIN-TIMI 36-undersøgelsen bør ranolazin ikke anvendes som rutinemæssig behandling af patienter efter et ikke-ST-segment myokardieinfarkt. Da ranolazin ikke har nogen større effekt på hjertefrekvens eller blodtryk, kan det anvendes sikkert i kliniske scenarier, hvor lav hjertefrekvens eller lavt blodtryk begrænser brugen af andre antianginøse midler.
Ranolazin er kontraindiceret hos patienter med cirrose og hos patienter, der tager stærke inhibitorer (ketoconazol, clarithromycin osv.) eller induktorer (rifampicin, phenytoin osv.) af CYP3A.
Ivabradin er indiceret til behandling af kronisk, stabil angina til patienter i sinusrytme, som ikke kan tage betablokkere, eller til patienter med kronisk, stabil angina, som har utilstrækkelig kontrol af hjertefrekvensen (>60 slag/min), mens de er på betablokkere. Ivabradin blev godkendt til brug i Europa i 2005, men er ikke blevet godkendt i USA. Ivabradin er også blevet anvendt effektivt til off-label behandling af uhensigtsmæssig sinustakykardi.
Ivabradin er kontraindiceret hos patienter med sygt sinussyndrom og hos patienter, der tager hæmmere af CYP3A4.
Uønskede virkninger
Ranolazin er generelt veltolereret. De mest almindelige bivirkninger omfatter svimmelhed, hovedpine, forstoppelse og kvalme. Ranolazin forårsager en meget lille dosisrelateret forlængelse af QTc-intervallet. I den største kliniske undersøgelse af ranolazin, MERLIN-TIMI 36, var der ikke en øget risiko for proarytmi eller pludselig død på trods af en mindre QTc-forlængelse.
Ivabradin er forbundet med signifikant bradykardi eller hjerteblok lidt hyppigere end med betablokkere. Ca. 15 % af patienterne oplever også “lysende fænomener” eller “fosfenes”, der af patienterne oftest beskrives som fornemmelser af øget lysstyrke i fuldt vedligeholdte synsfelt. Disse fornemmelser formidles af blokering af Ih-strømmen i nethinden, som svarer til Ih-strømmen i hjertet. Disse fornemmelser er ofte milde og er fuldt reversible. Kun en lille del af patienterne kræver ophør med lægemidlet.
Alternative tilgange
Der findes andre antianginøse lægemidler, der er blevet anvendt til behandling af refraktære symptomer hos patienter, som ikke er egnede kandidater til revaskularisering eller yderligere titrering af medicinsk behandling.
Trimetazidin, en fedtsyreoxidationshæmmer, øger hjertets metaboliske effektivitet ved at flytte hjertets metabolisme mod øget brug af glukose, som er mere syreeffektivt. Trimetazidin er blevet undersøgt i TRIMPOL II-undersøgelsen, som evaluerede trimetazidin sammenlignet med placebo hos 426 patienter med stabil angina pectoris på baggrundsbehandling med metoprolol.
Efter 12 uger resulterede trimetazidinbehandlingen i forbedringer i den samlede arbejdsbelastning, antallet af anginale episoder pr. uge og tiden til ST-segmentdepression under træning. Trimetazidin er ikke blevet undersøgt i store kliniske fase III-forsøg. Lægemidlet er tilgængeligt i Europa til refraktær angina pectoris, der fortsætter efter første linje behandlinger. Det er ikke tilgængeligt i USA.
Nicorandil er en kaliumkanalaktivator, der er tilgængelig i Europa, og som er en arteriel og venøs dilatator, der har vist sig at forbedre den koronare blodgennemstrømning. Det menes også at kunne efterligne iskæmisk prækonditionering. Nicorandil er blevet evalueret i IONA-forsøget med 5.126 patienter med kronisk angina.
I tillæg til baggrundsbehandling med betablokkere, calciumkanalblokkere og ACE-hæmmere blev det vist, at tilføjelsen af nicorandil signifikant reducerede det sammensatte endepunkt koronar død, ikke-dødelig myokardieinfarkt eller uplanlagt indlæggelse med 17 % i forhold til placebo. Der er kun lidt viden om nicorandils anvendelighed til behandling af symptomer på kronisk stabil angina pectoris. Nicorandil er ikke tilgængeligt i USA.
Fasudil er en rho-kinasehæmmer og vasodilator, som har været anvendt klinisk i andre sammenhænge end til behandling af angina pectoris (cerebral vasospasme, kognitiv svækkelse og pulmonal hypertension). Det er blevet undersøgt i et lille, placebokontrolleret forsøg med mindre end 100 patienter, og det blev vist, at det forbedrede tiden til ST-segmentdepression sammenlignet med placebo. Det havde dog kun ringe effekt på tiden til angina eller hyppigheden af angina. Fasudil er ikke tilgængeligt til udbredt klinisk brug.
Hvad er evidensen/Referencer
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. “Anti-ischæmiske virkninger og langtidsoverlevelse under ranolazine monoterapi hos patienter med kronisk svær angina pectoris”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. “Effekter af ranolazin sammen med atenolol, amlodipin eller diltiazem på træningstolerance og anginahyppighed hos patienter med svær kronisk angina pectoris: et randomiseret kontrolleret forsøg”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. “Antianginal effekt af ranolazin, når det tilføjes til behandling med amlodipin: ERICA-forsøget (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (MARISA-, CARISA- og ERICA-undersøgelserne danner det kliniske grundlag for brugen af ranolazin som antianginøs behandling hos patienter med kronisk, stabil angina pectoris.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. “Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (MERLIN-TIMI 36 er det største randomiserede forsøg til evaluering af ranolazin. Det undersøgte patienter efter ikke-ST-segment myokardieinfarkt og fandt ingen fordel samlet set på det primære endepunkt.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. “Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. “Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blockers therapy”: et 4-måneders randomiseret, placebokontrolleret forsøg”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (INITIATIVE- og ASSOCIATE-forsøgene er de to randomiserede undersøgelser, der danner det kliniske grundlag for brugen af ivabradin ved kronisk, stabil angina pectoris.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. “Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (BEAUTIFUL-undersøgelsen evaluerede ivabradin for dets potentielle antiischæmiske egenskaber og viste ikke en fordel med hensyn til at forebygge en sammensætning af kardiovaskulær død, hospitalsindlæggelse for akut myokardieinfarkt eller nyopstået eller forværring af hjertesvigt.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. “Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (Trimpol II-undersøgelsen er de bedste kliniske data, der understøtter brugen af trimetazidin ved stabil angina pectoris.)
“Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (IONA-undersøgelsen var en stor randomiseret undersøgelse og udgør den bedste dokumentation til støtte for nicorandil til behandling af stabil angina pectoris.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. “Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Dette kliniske fase 2-forsøg giver den bedste kliniske dokumentation til støtte for brugen af fasudil til behandling af stabil angina pectoris.)