Af Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Posted: oktober 2017
For patienter, der præsenterer sig med inoperabel, lokalt fremskreden lungekræft, er fotonbaseret kemoradiation fortsat standardbehandlingsmetoden. På trods af avancerede stråleafgivelsesteknikker, såsom multileaf-kollimatorer, intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) og billedstyret strålebehandling (IGRT), fortsætter stråleonkologer med at udforske måder at udvide ALARA-princippet, dvs. ønsket om at levere tumoricidale stråledoser til de tilsigtede mål og samtidig minimere stråledoserne til tilstødende raske væv. Dette har fået stråleonkologer til at undersøge potentialet i protonstrålebehandling. Hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) kan protonstrålebehandling muliggøre en sikker dosiseskalering, samtidig med at brystorganer, der er i fare, skånes, og der samtidig opretholdes en tilstrækkelig måldækning. Derved kan de kollaterale skader ved standard radikal thoraxstrålebehandling teoretisk set afbødes.
Fotoner mod protoner
Selv om det terapeutiske indeks for moderne, meget konforme fotonstrålebehandling er steget, gør fotonernes fysik det umuligt at undgå udgangsdosis nedstrøms fra målet, hvilket er en fysisk begrænsning for fotonstrålen. Til sammenligning bevæger protoner sig hurtigt gennem vævet og stopper brat, når de når vævet i en meget specifik dybde. I modsætning til fotoner, som afsætter deres strålingsdoser tæt på deres indgang i kroppen, afsætter protoner størstedelen af deres energi i slutningen af deres bane, i et fænomen, der er kendt som Bragg-toppen, hvor størstedelen af energidepositionen finder sted. Før Bragg-toppen er den deponerede dosis ca. 30 % af den maksimale dosis i Bragg-toppen. Herefter falder den deponerede dosis til praktisk talt nul, hvilket giver en næsten ikke-eksisterende udgangsdosis. Den integrale dosis ved protonterapi er ca. 60 % lavere end ved enhver fotonstråle-teknik.1 Protonterapi leverer således stråling til tumorer og områder i meget nærhed, hvilket mindsker den integrale stråledosis til normalt væv og teoretisk set undgår kollaterale skader.
På trods af disse potentielle fordele er et grundlæggende problem med protoner evnen til at stoppe protonen ved tumoren. Når en ekstern stråle bevæger sig gennem kroppen mod sit mål, passerer den gennem væv af forskellig tæthed. Protonstrålebehandling er meget mere følsom over for vævstæthed end fotonbehandling. Ligeledes bliver protonstrålens laterale rande mindre skarpe i større dybder på grund af betydelig spredning.2 Enhver ændring i vævssammensætningen, som f.eks. organbevægelse, lungeudvidelse eller ændring i knoglens position fra den ene behandling til den næste, kan påvirke måldækningen og dosis til de omkringliggende strukturer. For at tage højde for vævsheterogenitet og for at reducere risikoen for underdosering af tumorer tilføjer stråleonkologer ofte en usikkerhedsmargin, hvilket betyder, at strålen er designet til at overskride målet for at sikre en god dækning.3 Dette kan imidlertid ophæve den vævsbesparende fordel ved protonstrålebehandling og/eller udvande dens terapeutiske virkninger.
En anden forskel mellem fotonstrålebehandling og protonstrålebehandling er udgifterne. Protonstrålebehandling er en dyr teknologi. Med en cyklotron, portaler i flere etager og flere behandlingsrum ligger den gennemsnitlige pris for et protonanlæg på mellem 140 og 200 mio. USD.
Vurdering af den kliniske fordel ved protonstrålebehandling
På grund af den lavere integrerede dosis og den stejlere dosisgradient er protonterapi en tiltalende terapeutisk mulighed. Dosimetrifordelene alene vil dog ikke være nok til at overbevise betalere og patienter om, at de vil tage denne dyre teknologi i brug. Protonstrålebehandling skal påvise en målbar klinisk fordel sammenlignet med standardfotonterapi.
Der er kliniske forsøg i gang for at gøre netop dette. Zhongxing Liao, MD, fra Department of Radiation Oncology ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, er hovedundersøger på et prospektivt, randomiseret fase III-forsøg med flere centre, som skal sammenligne den samlede overlevelse efter foton- versus proton-kemoradioterapi hos patienter med uoprettelig lokalt fremskreden NSCLC.4 Dette randomiserede forsøg vil sammenligne den samlede overlevelse (OS) hos patienter med NSCLC i stadie II-IIIB efter billedstyret, bevægelsesstyret fotonstrålebehandling (Arm 1) eller efter billedstyret, bevægelsesstyret protonstrålebehandling (Arm 2), begge givet med samtidig platinbaseret kemoterapi. I alt 560 patienter forventes at blive indskrevet. Det primære endepunkt er OS; sekundære endepunkter omfatter 2-års progressionsfri overlevelse, bivirkninger, livskvalitet, omkostningseffektivitet og ændringer i lungefunktion.
Et andet igangværende forsøg søger at afgøre, om stråledosis til tumoren, men ikke til det omkringliggende raske væv, kan øges ved at anvende IMRT eller intensitetsmoduleret protonstrålebehandling (IMPT).5 I fase I af undersøgelsen vil investigatorerne identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD) af IMPT og IMRT. I fase II vil forskerne sammenligne virkningen af IMPT og IMRT, når begge behandlinger kombineres med standard kemoterapi. Det primære resultatmål er MTD; det sekundære resultatmål er progressionsfri overlevelse.
Fremtidige udsigter
Protonstrålebehandlingens evne til præcist at ramme tumorer og skåne underliggende væv for stråleeksponering hos patienter med en række forskellige kræftformer er allerede blevet påvist. Præcis om og hvordan protonstrålebehandling passer ind i behandlingen af patienter med lungekræft er endnu ikke fastlagt. Det kan være en udfordring at udnytte kraften i protonstrålebehandling til behandling af NSCLC, da protoner skal leveres til lungerne, som er mål i bevægelse, der er omgivet af væv med forskellig tæthed. Fremtidige undersøgelser skal ikke kun vurdere bivirkninger og resultater, men de skal også levere data til støtte for udviklingen af dosisalgoritmer og bevægelsesstyringsteknikker.
I betragtning af den kapitalinvestering og de driftsomkostninger, der er forbundet med protonstrålebehandling, er det nødvendigt at undersøge de økonomiske fordele og forpligtelser ved denne nye teknologi. Klare data om dens omkostningseffektivitet baseret på forskellige kliniske og behandlingsscenarier vil sætte udbydere, betalere og patienter i stand til at træffe informerede beslutninger om behandling. ✦
Ekspertkommentar
Fotonen versus protonens gåde fortsætter i den sidste del af 2017, og den skal nu udvikle sig i forbindelse med lovende nye data med immunaktiverende lægemidler som checkpoint-hæmmere. Personligt mener jeg, at det er usandsynligt, at yderligere dosiseskalering til målområdet vil resultere i betydelige fordele i lokal kontrol og samlet overlevelse ud fra et radiobiologisk perspektiv på trods af potentielle fordele i dosisdeposition ved protonterapi, så der er behov for nyere retninger. Ud fra et omkostningsperspektiv, er en udgift på 140-200 millioner euro til protoner den måde, hvorpå vi kan komme til det forjættede land? Eller vil molekylære og immunologiske opdagelser være den bedste vej til succes? Måske vil stråling, hvad enten det er i form af protoner eller fotoner, være tændstikken snarere end flammen for immunfremmende lægemidler; derfor er dosisoptrapning måske mindre vigtig. Med udgangspunkt i temaet om potentielle kliniske fordele ved intensitetsmoduleret behandling med fotoner eller protoner er spørgsmålet, om mindre integral dosisspredning i normalt væv ved brug af protoner vil resultere i mindre kronisk immunosuppression og dermed potentiere checkpoint-hæmning i forhold til fotonbestråling. Dette er en fantastisk mulighed for at studere ændringerne i forholdet mellem lymfocytter og neutrofile under og efter behandlingen. Barren er blevet hævet med de forventede resultater af PACIFIC-forsøget i lokalt avanceret NSCLC, og vi må hoppe med den. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Løfter og faldgruber ved behandling med tunge partikler. J Clin Oncol. 2014;32;32:2855-2863.
2. Goitein M. Magiske protoner? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Usikkerheder vedrørende rækkevidde i protonterapi og Monte Carlo-simuleringernes rolle. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Sammenligning af fotonterapi med protonterapi til behandling af patienter med lungekræft. Sidst opdateret 10. juni 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0199993810. Tilgået 24. juli 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Intensitetsmoduleret scanningstråleprotonterapi (IMPT) med simultant integreret boost (SIB). Sidst opdateret 22. juli 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Tilgået 24. juli 2017.