Ligheder og forskelle i hæmofili A og B’s kliniske fænotype
De mange blødningsepisoder, som personer med svær hæmofili oplever, kan føre til langvarig invaliditet. Tilbagevendende ledblødninger kan resultere i alvorlig artropati, muskelatrofi, pseudotumorer og føre til kroniske smerter og nedsat mobilitet, som ofte kræver kirurgi og artroplastik for at forbedre ledfunktionen. HA og HB udviser lignende kliniske karakteristika; flere undersøgelser har dog rapporteret om mulige forskelle i blødningsfrekvens og faktorforbrug,14 kliniske scorer,15 og behovet for ortopædkirurgi.16,17
Den mulige forskellige kliniske udvikling af HB blev oprindeligt foreslået i 1959 af Quick18 og var baseret på 24 HB-tilfælde, som han personligt havde undersøgt. Han bemærkede, at HB, selv i sin mest alvorlige form, kan være mindre invaliderende og invaliderende end HA, og at denne forskel var særlig udtalt efter ungdomsårene. Man skal dog huske på, at historisk set er svær HB i nogle undersøgelser blevet defineret med en FIX <2 %, hvilket kunne bidrage til en mindre alvorlig blødningstendens sammenlignet med HA, der normalt er defineret med en FVIII <1 %. Fyrre år efter Quick blev der imidlertid foretaget en retrospektiv undersøgelse, der rapporterede demografiske karakteristika, hospitalsindlæggelser og dødsårsager for patienter med hæmofili i Skotland af Ludlam et al.19 De undersøgte retrospektivt 282 patienter med hæmofili i perioden mellem 1980 og 1994, som overvejende blev behandlet med on-demand-behandling. Forfatterne fandt en lavere rate af hospitalsindlæggelser for patienter med HB på alle sværhedsgrader, hvilket tyder på, at disse personer har en mildere blødningsfænotype sammenlignet med HA-patienter.
Resultater, der stemmer overens med disse, blev opnået i USA et par år senere i en tværsnitsundersøgelse, der blev gennemført mellem maj 1998 og maj 2002.20 Data indsamlet fra 4 343 mænd med hæmofili i alderen 2-19 år omfattede alder, blødningshyppighed, familiehistorie, forsikringsstatus, ortopædiske procedurer, brug af profylakse, alder ved diagnose og første besøg på hæmofilibehandlingscenter (HTC), besøgshyppighed, hæmofilitype, inhibitorstatus, race/etnicitet, body mass index. Forfatterne fremhævede det faktum, at personer med HB overordnet set konsekvent rapporterede færre blødningsepisoder, uanset alder eller sværhedsgrad. Interessant nok havde personer med moderat faktormangel blandt personer med HA en større grad af bevægelsesbegrænsning i forhold til personer med HB.
En undersøgelse, der blev gennemført i 2006 med det formål at beskrive profylaksebrugen hos patienter i alle aldre og sværhedsgrader med HA eller HB i Canada, viste også nogle forskelle mellem HA- og HB-behandling.21 Data om 2 663 personer (2 161 hæmofili A, 502 hæmofili B), blev returneret af 22 canadiske HTC, i alt 98 % af den canadiske hæmofilipopulation. Ved sammenligning af brugen af profylakse rapporterede forfatterne, at 32 % af patienterne med svær HB modtog profylakse sammenlignet med 69 % af patienterne med svær HA. Det er imidlertid ikke klart, om denne forskel er et resultat af en reel eller opfattet forskel i den kliniske fænotype eller blot afspejler den traditionelle terapeutiske tilgang til HB-patienter.
En efterfølgende undersøgelse rapporterede imidlertid lignende resultater. I et projekt, der havde til formål at konstruere en sammensat score (Hemophilia Severity Score, HSS) til vurdering af sygdommens sværhedsgrad, evaluerede Schulman et al. 100 patienter, der var ramt af HA (n=67) og HB (n=33).15 Dette var tænkt som en omfattende måling af sygdommens kliniske sværhedsgrad og tog højde for antallet af ledblødninger pr. år, den ortopædiske ledscore og det årlige forbrug af FVIII. Interessant nok var HSS højere for svær HA end for svær HB (median=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Dette resultat blev ikke replikeret i en efterfølgende ekstern validering af scoren i en mindre, enkeltcenterundersøgelse i Italien. Her blev 65 konsekutive hæmofilipatienter (57 med HA, 8 med HB) indskrevet, og der blev ikke fundet nogen forskelle i HSS-score mellem HA og HB (median=0,87 for svære HA vs. 0,91 hos svære HB-patienter).22
En yderligere undersøgelse, der indirekte viste en mulig forskel i den kliniske fænotype af svære HA sammenlignet med HB, blev offentliggjort et par år senere. Denne case-control undersøgelse fra et enkelt center blev udført i Italien for at evaluere genotypens og det endogene trombinpotentiale (ETP) rolle som mulige prædiktorer for den kliniske fænotype hos patienter, der er ramt af svær hæmofili.3 Forfatterne evaluerede patienter, der udviste en ekstremt mild blødningstendens (n=22), sammenlignet med patienter, der udviste en typisk blødningstendens (n=50). I denne undersøgelse var oddsene for at have en mildere form af sygdommen fem gange højere hos HB-patienter sammenlignet med personer ramt af svær HA.3
For nylig blev der offentliggjort en canadisk retrospektiv undersøgelse på ét enkelt institut, der evaluerede mulige forskelle mellem blødningsfrekvens og brug af faktorkoncentrat blandt voksne patienter med svær og moderat HA og HB.14 Otteogtresogtresogtresogtres HA-patienter (58 svære, 10 moderate) og 20 patienter med HB (15 svære, 5 moderate) blev undersøgt mellem 2001 og 2003. Selv om der ikke blev observeret nogen signifikant forskel med hensyn til faktorforbrug mellem de to grupper, havde 10 ud af 68 (14,7 %) HA-patienter kirurgiske indgreb for at korrigere muskuloskeletale komplikationer sammenlignet med kun 1 ud af 21 (4,7 %) i HB-patientgruppen. Blødningshændelserne var også hyppigere i HA-gruppen. Der blev rapporteret i alt 2 800 blødningshændelser i den svære HA-gruppe (gennemsnit 16/patient/år), mens der blev rapporteret 502 samlede blødninger blandt de svære HB-patienter (gennemsnit 11/patient/år). Forskellen i det gennemsnitlige antal blødninger pr. år var endnu mere udtalt, når man betragter patienter med moderat faktormangel: 4,6 for HA-patienter (n=10) og 1,06 for HB-patienter (n=5).
Et par år senere viste en undersøgelse af pædiatriske HA- og HB-patienter imidlertid tilsyneladende modsatrettede resultater;23 overordnet set viste denne undersøgelse en lignende sværhedsgrad i blødningsfænotypen i den indledende fase af sygdommen hos alvorlige og moderate hæmofili A og B-patienter.
Kohorten af patienter i denne analyse bestod af konsekutive alvorlige og moderate HA- og HB-patienter fra PedNetHaemophilia Registry-undersøgelsen og patienter med alvorlig HA fra RODIN-undersøgelsen. I alt 582 patienter med svær HA og 76 med svær HB blev inkluderet, og der var ingen forskel i alder ved første eksponering for koagulationsfaktor (0,81 vs. 0,88 år; P=0,20), alder ved første blødning (0,82 vs. 0,88 år; P=0,36) eller alder ved første ledblødning (1,18 vs. 1,20 år; P=0,59).23 Man skal dog huske på, at denne undersøgelse adskilte sig væsentligt fra de andre med hensyn til: a) alder (pædiatrisk population vs. voksne); b) omfattende brug af profylakse (forfatterne rapporterede en ensartet behandlingsintention med kontinuerlig profylakse hos 90 % af patienterne født mellem 1. januar 2000 og 1. januar 2010); c) type af evaluerede resultater (blødningsegenskaber i sygdommens tidlige fase sammenlignet med blødningsfænotype senere i livet og muskuloskeletale komplikationer). Det er interessant at overveje, at der for alle parametre i denne undersøgelse var en ikke-signifikant tendens til en tidligere alder på blødningstidspunktet hos HA- versus HB-patienter.
En robust støtte til de forskellige hyppigheder af blødningsepisoder blandt de to kommer fra to nylige forsøg, der rekrutterer patienter med HA og HB, der alle behandles efter behov, til fase III-undersøgelser med rekombinante langtidsvirkende produkter.24,25 Disse undersøgelser viste tydeligt, at de annualiserede blødningsfrekvenser ved indskrivningen i året før deltagelse i undersøgelserne var signifikant større hos HA-patienter.
Et væsentligt bidrag til forståelsen af den mulige forskellige udvikling af hæmofil arthropati hos HA og HB blev produceret af Melchiorre et al. i 2016.26 I denne undersøgelse, der hovedsageligt omfattede voksne patienter, viste forfatterne, at ultralydsscoren var signifikant dårligere hos HA, når den var matchet for alder og hyppighed af hæmarthrose. Ligeledes var World Federation of Hemophilia clinical score i HB-gruppen lavere , hvilket indikerer en mindre alvorlig artropati end hos HA-patienter med et lignende samlet antal hemarthroser. Desuden viste analysen af cirkulerende osteoprotegerin (som spiller en beskyttende rolle for den subchondrale knogle) og receptor activator of nuclear factor-kB og RANK-ligand (involveret i osteoklastaktivering og knogleerosioner) en mere gunstig profil hos HB-patienterne. Der blev opnået konsistente resultater med den histologiske analyse, der blev udført på synovialvæv indsamlet fra disse patienter. Samlet set bekræftede disse data en mindre alvorlig udvikling af artropatien hos HB-patienter og udvidede vores forståelse af de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for den forskellige hastighed af ledforringelse og sygdommens sværhedsgrad.
Data offentliggjort i 2018 af Mancuso et al.27, der rapporterede om en undersøgelse, der havde til formål at udvikle og validere kriterier til at definere klinisk alvorlig hæmofili (CSH), viste igen, at FIX-mangel er forbundet med en mildere klinisk fænotype, når man sammenligner patienter med samme resterende faktoraktivitet. I denne undersøgelse evaluerede forfatterne evnen af resterende cirkulerende FVIII/FIX målt ved diagnosen ved hjælp af et et et-trins koagulationsassay til at skelne en alvorlig klinisk fænotype (defineret a priori som en CSH-score >3). Det er vigtigt, at resultaterne viste en følsomhed på 0,87 for FVIII, men kun 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) for FIX, når der tages hensyn til en grænseværdi på 1 IU/dL. I denne undersøgelse havde 65,5 % (156 ud af 238) af de alvorlige HA-patienter og 41,2 % (13 ud af 31) af de alvorlige HB-patienter en CSH-score >3. Den højere andel af patienter med HA med en sværhedsgradsscore >3 tyder også i denne kohorte af patienter på den mulige mildere fænotype hos patienter med HB. Blandt patienter med alvorlig sygdom var oddset for at have en klinisk mere alvorlig form for blødningssymptomer i HA 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Disse resultater er for nylig også blevet bekræftet i en undersøgelse af HA- og HB-patienter med mild sygdom.28