PMC

Udvikling af Concerta OROS-MPH

En effektiv formulering af stimulanser til engangsbehandling dagligt bør give medicin i et mønster, der giver optimale kliniske virkninger, som begynder kort tid efter indgivelse og opretholdes i den ønskede varighed. For at finde dette mønster blev der gennemført en “nippestudie “1 blandt 36 børn med ADHD, som allerede blev behandlet effektivt med MPH-behandlinger med øjeblikkelig frigivelse. Disse børn deltog i en laboratorieskole (det analoge klasseværelse) på flere lørdage, hvor de fik enten aktiv medicin eller placebo i forskellige mønstre hvert 30. minut i løbet af dagen. De blev også evalueret flere gange i løbet af dagen ved hjælp af Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn og Pelham-skalaen (SKAMP),2 som var blevet udviklet til at måle ikke ADHD-symptomer (uopmærksomhed, overaktivitet, impulsivitet osv.), men de klassiske adfærdsmanifestationer af ADHD i klasseværelset (f.eks. at komme i gang, holde sig til opgaven, interagere med jævnaldrende, arbejde pænt, forblive siddende eller være stille). Den akademiske produktivitet blev målt objektivt ved hjælp af en 10-minutters skriftlig matematiktest, der indeholdt problemer af passende sværhedsgrad for barnet – både antallet af problemer, der blev forsøgt, og antallet af korrekt bearbejdede problemer blev fulgt.

De kendte farmakokinetiske profiler afslørede, at to gange daglig indgivelse af MPH med øjeblikkelig frigivelse (IR) gav et meget variabelt mønster af MPH-plasmakoncentrationen (figur 1A: venstre side, Ritalin bid), som var forbundet med en tilsvarende variabilitet i SKAMP-scoringer (figur 1B: højre side, Ritalin bid). Dosering af IR-MPH som en indledende bolus kl. 7:30 om morgenen efterfulgt af en lille, men konstant dosis hvert 30. minut fra kl. 8:30 til kl. 15:00 (med doser, der afhænger af barnets sædvanlige IR-MPH-dosis) producerede en flad plasmaprofil (nul-ordnings lægemiddelafgivelse; Figur 1A: venstre side, Flat) og SKAMP-scoringer, der viste fuld effektivitet om morgenen sammenlignet med barnets standard lægemiddelregime. Overraskende nok gik ca. 40 % af virkningen dog tabt senere på dagen (figur 1B: højre side, flad). Endelig viste en eksperimentel betingelse defineret ved dosering af IR-MPH uden en stor indledende bolus, men stigende doser i løbet af dagen (udvalgt til at producere høje eftermiddagsplasmaniveauer, der matchede eftermiddagstoppen af tid-regimet) ingen eller lav effekt om morgenen, men fuld effekt om eftermiddagen (figur 1A og ogB:B:B: stigende).

Denne laboratorieskoleundersøgelse havde to vigtige resultater. For det første antydede faldet i effekt med den flade plasmaprofil, at akut lægemiddeltolerance (takyfylakse) udviklede sig som reaktion på eksponering for relativt høje lægemiddelniveauer over 3 til 4 timer. Hypotesen om akut tolerance ville forklare, hvorfor formuleringer som Ritalin SR, der anvendte en nul-ordnings lægemiddelafgivelse som mål, ikke havde den forventede langtidsvirkende virkning. I lyset af denne akutte tolerance bør den traditionelle doseringsprotokol (som f.eks. den “skulpturelle” procedure, der blev anvendt i MTA-undersøgelsen) omvendes: når en morgenbolus opnår sin indledende hurtige virkning, bør eftermiddagsdoserne ikke være mindre end morgendosis (baseret på hypotesen om, at der vil ske en vis overføring, og at en mindre dosis således vil holde den indledende effektive plasmakoncentration på et konstant niveau i løbet af dagen), men bør i stedet være lig med eller større end den indledende bolus for at producere højere koncentrationer om eftermiddagen end om morgenen for at opretholde den fulde virkning. For det andet viste den eksperimentelle opadgående betingelse, at en bolusdosis ikke var nødvendig for at opnå fuld effekt, og at en passende udformet kontinuerlig tilførsel af MPH kunne nå samme effektniveau som eftermiddagsvirkningen efter flere bolusdoser af samme størrelse (hvilket sammen med carryover giver en opadgående serie af toppe i løbet af dagen). For at opnå hurtig virkning er det naturligvis nødvendigt med en indledende bolus, men hvis faldet fra toppen af den indledende bolus kunne undgås, kunne den måske være lidt mindre end den typiske indledende bolus i et klinisk regime baseret på det rationale, at den første bolus skal være tilstrækkelig til at opretholde en passende virkning af lægemidlet på trods af dets korte halveringstid på 2 timer (hvor plasmakoncentrationerne falder med 50 % i løbet af 2 timer).

Disse resultater blev bekræftet i en anden proof-of-concept-undersøgelse3 med et randomiseret, dobbeltblindet crossover-design. I dette forsøg fik 32 bekræftede MPH-respondere enten placebo eller IR-MPH tre gange dagligt eller en stigende tilførsel af små doser designet til at opretholde fuld effekt efter en indledende stor bolus valgt for at opnå hurtig virkning; begge aktive behandlinger gav lignende signifikante reduktioner i SKAMP-scoringer sammenlignet med placebo (figur 2).