Effektivitet af zoledronsyre til behandling af postmenopausal osteoporose
Flere kliniske undersøgelser har hidtil påvist effektiviteten af den årlige intravenøse infusion af zoledronsyre med hensyn til behandling af postmenopausal osteoporose.
Indikationen for postmenopausal osteoporose var baseret på HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al. 2007). Dette forsøg omfattede 7765 patienter (gennemsnitsalder, 73 år), som tilfældigt blev tildelt enten en enkelt 15-minutters infusion af zoledronsyre (5 mg) eller placebo ved baseline, efter 12 måneder og efter 24 måneder. Patienterne blev fulgt indtil 36 måneder. Inklusionskriterierne var lænderygs BMD T-score mindre end eller lig med -1,5 og mindst 2 milde eller moderate eksisterende vertebrale fraktur(er) eller en femurhals BMD T-score mindre end eller lig med -2,5 med eller uden tegn på eksisterende vertebrale fraktur(er). Behandling med zoledronsyre reducerede risikoen for morfometrisk vertebralfraktur med 70 % i løbet af en 3-årig periode sammenlignet med placebo (3,3 % forekomst af morfometrisk vertebralfraktur i zoledronsyregruppen sammenlignet med 10,9 % i placebogruppen, relativ risiko = 0,30, 95 % konfidensinterval = 0,24-0,38). Derudover var der en reduktion i risikoen for hoftebrud med 41 % (1,4 % forekomst af hoftebrud i zoledronsyregruppen og 2,5 % i placebogruppen, hazard ratio = 0,59, 95 % CI = 0,42-0,83). Ikke-vertebrale frakturer, kliniske frakturer og kliniske vertebrale frakturer blev reduceret med henholdsvis 25 %, 33 % og 77 % (p < 0,001 for alle sammenligninger). Patienter, der fik zoledronsyre, havde også en signifikant forbedring af BMD og knoglemetabolisme-markører. Resultaterne af dette forsøg viser, at en infusion af zoledronsyre én gang om året i en 3-årig periode reducerer risikoen for vertebrale, hofte- og andre frakturer hos patienter med postmenopausal osteoporose betydeligt. Det skal dog tages i betragtning, at HORIZON-forsøget rekrutterede patienter, der allerede havde fået en vertebral fraktur og derfor var en udvalgt højrisikopopulation, som muligvis kunne have vist en højere grad af frakturreduktion sammenlignet med patienter uden forekomne frakturer.
Der blev gennemført et randomiseret, dobbeltblindet, dobbeltdummy, multicenterforsøg med henblik på at vurdere sikkerheden og effektiviteten af en enkelt dosis IV zoledronsyre 5 mg i forhold til oral alendronat 70 mg ugentligt hos postmenopausale kvinder med lav BMD, som tidligere var blevet behandlet med alendronat (McClung et al 2007). I dette forsøg opretholdt en enkelt infusion af zoledronsyre 5 mg BMD 12 måneder efter skiftet fra oral alendronat hos kvinder med osteoporose. I zoledronsyregruppen blev de gennemsnitlige biomarkørniveauer reduceret fra baseline efter 3 måneder, vendte tilbage til baseline efter 6 måneder og steg derefter, men forblev inden for det præmenopausale område. Derimod forblev de gennemsnitlige biomarkørniveauer i alendronatgruppen på eller tæt på baseline-niveauet i hele undersøgelsesperioden. Den samlede rate af bivirkninger var sammenlignelig i de to grupper. Desuden viste knoglebiopsier, at begge behandlinger mindsker den overdrevne remodellering, der ses ved osteoporose. Mere specifikt havde 23 prøver med sammenlignelige baselinekarakteristika tilstrækkeligt væv til undersøgelse. Alle prøverne havde et normalt udseende og indeholdt tilstrækkelig dobbelt tetracyclin-mærkning, hvilket indikerer, at remodelleringen fortsatte med begge behandlingsmuligheder. Der var ingen tegn på marvfibrose, og knoglevævet fremstod normalt uden overdreven ophobning af umineraliseret osteoid. De to behandlinger resulterede i næsten identiske virkninger på statiske og dynamiske histomorfometriske målinger. Medianpunktestimaterne af aktiveringsfrekvensen for de grupper, der blev behandlet med zoledronsyre og alendronat, var henholdsvis 0,08 og 0,09. Dette bekræfter, at knogleomsætningen ikke reduceres overdrevent meget ved behandling med zoledronsyre. Med hensyn til de præferencer, som deltagerne gav udtryk for, foretrak 78,7 % af patienterne infusionen en gang om året frem for ugentlig oral behandling. Ifølge ovenstående kan patienterne sikkert skiftes fra oral alendronat til zoledronsyre 5 mg infusion med opretholdelse af den terapeutiske effekt i mindst 12 måneder.
I en delundersøgelse af HORIZON pivotal frakturforsøget (Recker et al. 2008) blev der foretaget knoglebiopsi af 152 patienter, der modtog intravenøs zoledronsyre 5 mg én gang årligt, for at bestemme virkningerne på knogleomdannelse og knoglearkitektur. Ifølge denne undersøgelse udviste zoledronsyregruppen større trabekulært knoglevolumen (p = 0,020), højere trabekulært antal (p = 0,008), mindre trabekulær adskillelse (p = 0,011) og en tendens til forbedring af forbindelsestætheden (p = 0,062) sammenlignet med placebogruppen, hvilket alt sammen indikerer en bedre bevarelse af trabekulær struktur efter behandling med zoledronsyre. Knoglebiopsier viser også, at zoledronsyre er forbundet med reduceret knogleomsætning på grund af det faktum, at det forårsager reduktion i aktiveringsfrekvens og også i mineraliserende overflade og volumenreferent knogledannelseshastighed i forhold til placebo. Desuden blev mineralappositionsraten forbedret i zoledronsyregruppen (p = 0,0002), hvilket tyder på en forbedret osteoblastfunktion. Endelig er zoledronsyre forbundet med normal osteoiddannelse og mineralisering af nyligt dannet knogle, hvilket indikeres af den lignende mineraliseringsforsinkelsestid i begge grupper og det lavere osteoidvolumen (p < 0,0001) og osteoidtykkelse (p = 0,0094) hos zoledronsyre-behandlede patienter. Ifølge ovenstående begunstiger zoledronsyre reduktionen af knogleomsætningen og bevarelsen af knoglestruktur og -masse uden tegn på adynamisk knogle.
En randomiseret, dobbeltblind, dobbeltdummy, multicenter, 24 ugers forsøg (Saag et al. 2007) evaluerede virkningstidspunktet for både zoledronsyre og alendronat ved at sammenligne en enkelt infusion af zoledronsyre 5 mg (n = 69) med ugentlig oral alendronat 70 mg (n = 59) hos postmenopausale kvinder med lav BMD (T-score ≤-2 ved DXA) som vurderet ved reduktioner i urinen af N-telopeptid af type I kollagen (NTX) i uge 1. Zoledronsyre resulterede i en signifikant større reduktion af NTX-niveauerne i urinen i uge 1 sammenlignet med alendronat, hvilket tyder på en hurtigere virkning (p < 0,0001).
I uge 1 havde 6 patienter, der modtog zoledronsyre, og 0 patienter, der modtog alendronat, NTX-niveauer under detektionsgrænsen. Zoledronsyregruppen havde signifikant lavere gennemsnitlige NTX-værdier i urinen i hele 24-ugers undersøgelsen sammenlignet med alendronatgruppen. De laveste niveauer af gennemsnitlige NTX-niveauer i urinen var ved 1 uge i zoledronatorgruppen. Niveauerne steg gradvist herefter og forblev stabile inden for undersøgelsens referenceområde for præmenopausale kvinder fra uge 12 til undersøgelsens afslutning. I alendronatgruppen viste de gennemsnitlige NTX-niveauer i urinen et mere gradvist fald og nåede de laveste niveauer ved uge 12. I uge 24 havde 1 patient i zoledronsyregruppen og 0 patienter i alendronatgruppen NTX under detektionsgrænsen hos 1 patient i zoledronsyregruppen og 0 patienter i alendronatgruppen. Reduktionerne i serum C-terminale telopeptid af type I kollagen (β-CTX) niveauer over tid var magen til dem, der blev observeret for NTX i urinen. Zoledronsyre resulterede i signifikant større reduktioner i serum β-CTX-niveauer på alle post-baselinetidspunkter sammenlignet med aledronat. I uge 24 lå gennemsnitlig β-CTX inden for det præmenopausale referenceinterval i alendronatgruppen og lidt under referenceintervallet i zoledronsyregruppen. Derudover var faldet i serum-beta-C-telopeptid af type I kollagen (β-CTX) niveauerne større for zoledronsyre sammenlignet med aledronat i hele 24-ugers undersøgelsen, med niveauer, der forblev i det præmenopausale område fra uge 12 til slutningen af undersøgelsen. Derudover viste knoglespecifikke alkalisk fosfatase (BSAP) niveauer et mere gradvist fald i begge grupper og nåede præmenopausalt niveau i uge 12. Ifølge dette forsøg fører en enkelt infusion af zoledronsyre 5 mg til en større og hurtigere reduktion af knogleresorptionsmarkører sammenlignet med oral alendronat 70 mg, selv om de begge har samme virkning på knogledannelsen.
Et 1-årigt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg af Reid et al. omfattede 351 postmenopausale kvinder med lav BMD, som fik placebo eller 5 regimer af intravenøs zoledronsyre (0,25 mg, 0,5 mg eller 1 mg med 3 måneders mellemrum eller en samlet årlig dosis på 4 mg eller 2 doser på 2 mg hver med 6 måneders mellemrum) (Reid et al. 2002). Formålet var at vurdere virkningen af zoledronsyre på knogleomsætning og BMD. Stigningen i BMD var ens i alle zoledronsyregrupperne og varierede mellem 4,3 % og 5,1 % og mellem 3,1 % og 3,5 % for lårbenshalsen sammenlignet med placebo. Biokemiske markører for knogleresorption blev signifikant undertrykt i hele undersøgelsen i alle zoledronsyregrupper. Ifølge dette forsøg kan årlige infusioner af zoledronsyre være en effektiv behandling af postmenopausal osteoporose, da de giver lige så store virkninger på knogleomsætning og knogletæthed som dem, der opnås med daglige orale bisfosfonater med dokumenteret effekt mod frakturer.
En 5-årig undersøgelse af Devogelaer et al. vurderede den langsigtede effekt og sikkerhed ved langvarig brug af zoledronsyre 4 mg i over 5 år (Devogelaer et al. 2007). En enkelt infusion af zoledronsyre 4 mg givet én gang årligt i 2, 3 eller 5 år blev godt tolereret uden tegn på overdreven reduktion af knogleomsætningen eller nogen sikkerhedssignaler. Desuden steg BMD signifikant, mens knogleomsætningsmarkører faldt fra baseline og blev fastholdt inden for præmenopausale referenceområder.
HORIZON-forsøget om tilbagevendende frakturer evaluerede frakturrecidiv og mortalitet hos patienter, der modtog zoledronsyre (Lyles et al. 2007). I dette forsøg blev 1065 patienter tildelt til at modtage årligt 5 mg intravenøs zoledronsyre, og 1062 patienter blev tildelt placebo. Infusionerne blev først givet inden for 90 dage efter kirurgisk reparation af en hoftefraktur. Formålet var at evaluere virkningen af zoledronsyre på nye kliniske frakturer og dødeligheden efter hoftebrud. Raterne af nye kliniske frakturer var 8,6 % i zoledronsyregruppen og 13,9 % i placebogruppen, hvilket indikerer en risikoreduktion på 35 % med zoledronsyre. De respektive satser for en ny klinisk vertebral fraktur var 1,7 % og 3,8 %, og de respektive satser for nye ikke-vertebrale frakturer var 7,6 % og 10,7 %. Med hensyn til dødelighed var der en reduktion på 28 % i dødsfald uanset årsag i zoledronsyregruppen (p = 0,01). Ifølge denne undersøgelse var en årlig infusion af zoledronsyre inden for 90 dage efter reparation af en lavtraumatisk hoftefraktur forbundet med en reduktion i antallet af nye kliniske frakturer og med en forbedret overlevelse.