Diskussion
I vores retrospektive kohorte på et tertiært behandlingscenter blev Mayo paraneoplastisk panel hyppigt bestilt med et gennemsnit på 1,68 paneler pr. dag. Neurologer spiller en stor rolle i brugen af denne test; de var involveret i 86 % af panelerne, herunder alle med et sandt-positivt resultat. Utilsigtede konsekvenser af paneltestning omfattede en høj andel af falske positive resultater i forhold til ægte positive resultater (≈2,5 til 1) og anvendelse i kliniske præsentationstyper, der sandsynligvis ikke er forbundet med paraneoplastiske lidelser (indikationskrybning). Desuden er 5 af de 6 antistoffer, der hyppigst er positive, primært indiceret for specifikke sygdomme i det perifere nervesystem (N-type og P/Q-type calciumkanalantistoffer, acetylcholinreceptor-ganglionære neuronale antistoffer, tværstribede muskelantistoffer og acetylcholinreceptorantistoffer), men da panelet oftest sendes for CNS-sygdomme, sendes disse perifere antistoffer ofte for en uhensigtsmæssig indikation.11 Derfor repræsenterer disse antistoffer sandsynligvis en mulighed for at forbedre testkarakteristikaene for paraneoplastisk paneltestning. Interventioner til forbedring af bestilling af paraneoplastiske test omfatter konstruktion af paneler, der er specifikke for kliniske præsentationer, og tilvejebringelse af klinisk beslutningsstøtte for at lette testning i passende populationer.
En tidligere undersøgelse, der undersøgte testkarakteristikaene for Mayo’s paraneoplastiske panel, viste lignende resultater.11 Ved hjælp af en sammenlignelig definition af paraneoplastisk sygdom fandt disse undersøgere, at 15,9 % af panelerne viste et positivt resultat med 78,4 % af de positive resultater, der repræsenterede falsk positive resultater. I vores population viste 17,4 % af panelerne et positivt resultat, og 71,3 % af de positive resultater var falske positive resultater. Andre undersøgere har også fundet en høj positiv rate (12 % og 14 %).12,13 I betragtning af de lignende resultater på tværs af 2 populationer er der stadig flere beviser for, at der er behov for forbedringer i vores nuværende tilgang til paraneoplastisk testning.
I modsætning til tidligere arbejde er vores undersøgelse større, formelt testede mål for overensstemmelse for vigtige vurderingsbeslutninger og stratificerede resultaterne efter klinisk præsentationstype. Vi fandt, at alle undtagen 2 af de sand-positive tests blev fundet hos dem med præsentationstyper, som er velkendte for at være forbundet med paraneoplastiske sygdomme. Hvis man begrænsede testningen til disse patientpopulationer, ville antallet af test kunne reduceres med 74 % uden at det ville gå væsentligt ud over følsomheden. Testning i visse kliniske præsentationer såsom myelopati, generaliseret smerte eller migræne og gastrointestinal dysmotilitet resulterede i hyppige falsk-positive testresultater. At indikationerne er uhyggelige kan skyldes flere faktorer, herunder paneler, der er rettet mod en bred vifte af paraneoplastiske tilstande snarere end mod specifikke kliniske præsentationer, og forskning, der tyder på, at antistoffer er forbundet med næsten alle neurologiske tilstande. Tidligere undersøgelser med Mayo Medical Laboratory-resultater har vist, at der kan ses en bred vifte af kliniske præsentationer hos personer med positive autoantistoffer.14,-16 Disse undersøgelser rapporterer imidlertid ikke en guldstandarddefinition for paraneoplastiske sygdomme; derfor er testkarakteristika for forskellige kliniske præsentationstyper uklare. Desuden tyder de høje positive satser i kontrol og neurologisk asymptomatiske patienter med kræft på, at der er mulighed for høje falsk-positive satser, som det blev påvist i denne undersøgelse. Udvikling af paraneoplastiske paneler, der er målrettet mod specifikke kliniske præsentationstyper, er en levedygtig strategi til at afhjælpe disse begrænsninger. Der findes allerede paneler for myasthenia gravis og Lambert-Eaton myasthenisk syndrom, men paneler for encephalitis, subakut autonom neuropati, sensorisk neuronopati og stiff-person-syndrom er eksempler på paneler, der er nødvendige for at erstatte de nuværende altomfattende paneler. Mayo Medical Laboratory tilbyder paneler for encefalopati, epilepsi, demens, gastrointestinal dysmotilitet og dysautonomi, men den primære forskel mellem panelerne er, hvilke antistoffer der vurderes direkte, og hvilke der kun er refleksundersøgelser. Nye paneler, der er designet til specifikke kliniske scenarier, kan reducere risikoen for falsk-positive fund.
I modsætning til tidligere undersøgelser evaluerede vi også for kliniske prædiktorer for sand-positive resultater og for associationer af falsk-positive resultater på downstream-testning. Vi fandt, at kun 2 prædiktorer var signifikant forbundet med sand-positive resultater. En sandsynlig præsentationstype havde en OR nærmer sig 60, mens en ambulant præsentation havde en OR på ≈2. Klinikere bør derfor fokusere på at bestille disse test i de relevante kliniske præsentationer snarere end på andre faktorer på patientniveau. Vi fandt, at sand-positive resultater er forbundet med mange efterfølgende diagnostiske test og behandlinger sammenlignet med falsk-positive resultater. På samme måde er falske positive resultater forbundet med mange efterfølgende diagnostiske undersøgelser og behandlinger sammenlignet med ægte negative resultater, selv om forskellen kun er signifikant for CT’er af brystkassen. Disse resultater tyder på, at lægerne til en vis grad kan skelne mellem ægte positive resultater og falske positive resultater, men at falske positive resultater sandsynligvis fører til nogle diagnostiske kaskader i efterfølgende led. Disse kaskader kan føre til flere unødvendige undersøgelser og behandlinger.17,18 Der er behov for fremtidige større undersøgelser for at afgøre, om de øgede undersøgelser og behandlinger fører til downstream-skader.
De 6 autoantistoffer, der hyppigst er positive, har alle potentielle grunde til ikke at blive inkluderet i et stort panel for paraneoplastisk sygdom. Striational muskelantistoffer er de hyppigste falsk-positive resultater i vores population. Desuden er det uklart, hvilke neurologiske præsentationer der er forbundet med dette antistof ud over myasthenia gravis, for hvilke andre antistoffer har langt bedre testkarakteristika. Mens positive striational muskelantistoffer er mest nyttige til at indikere potentialet for et thymom hos personer med myasthenia gravis15 , bliver patienter med denne tilstand allerede rutinemæssigt screenet for denne kræftsygdom.19,20 Således kan en enkel metode til at begrænse falsk positive resultater være at fjerne dette antistof helt fra paraneoplastiske paneler. P/Q- og N-type spændings-gated calciumkanal-antistoffer er også hyppige falsk-positive antistoffer. Mens det er velkendt, at disse antistoffer er forbundet med Lambert-Eaton myasthenisk syndrom, er forbindelserne med andre neurologiske manifestationer langt mindre klare. Positive satser, der er sammenlignelige i populationer med neurologiske symptomer, sunde kontroller og neurologisk asymptomatiske patienter med kræft, rejser spørgsmål om deres anvendelighed.16 Forfatterne anbefaler endda forsigtighed ved fortolkning af resultater med lave og mellemstore titre, selv om kun 3 % af de positive resultater, de præsenterer, er høje titre. På samme måde er ganglionære acetylcholinreceptorantistoffer ofte falsk positive og har sammenlignelige positive satser i populationer med neurologiske symptomer, raske kontroller og neurologisk asymptomatiske patienter med kræft.14 Den neurologiske præsentationsspecificitet (subakut autonom neuropati) falder også kraftigt med faldende titer. Desuden er spændings-gated kaliumkanal-antistoffer uden antistoffer mod LGI1 og CAPR2 ikke forbundet med autoimmune sygdomme.21 Hvis test for spændings-gated kaliumkanal-antistoffer erstattes af test for antistoffer mod LGI1 og CAPR2, vil den positive rate sandsynligvis falde med halvdelen. Endelig er muskelacetylcholinreceptor-antistoffer hyppigt falskt positive og har vist sig kun at være forbundet med myasthenia gravis.22,23 Testning med dette antistof bør begrænses til personer med myasthenia gravis-lignende præsentationer og bør omfatte reflekstestning for MUSK-antistoffer, hvis de er negative. Det er uklart, om testning af paraneoplastisk panel for patienter med myasthenia gravis-præsentationer forekommer andre steder, men den optimale behandling vil være at fokusere på muskelacetylcholinreceptorantistof- og MUSK-testning hos disse patienter. På baggrund af den nuværende dokumentation kunne Mayo’s paraneoplastiske panel forbedres betydeligt ved at fjerne de antistoffer med de 6 højeste positive tal og begrænse testning af disse antistoffer til specifikke kliniske præsentationer såsom Lambert-Eaton myasthenisk syndrom, subakut autonom neuropati og myasthenia gravis. Testning af antistoffer mod striationelle muskler har ingen klar nuværende rolle, og testning af spændingskoblede kaliumantistoffer bør erstattes af mere specifikke antistoffer.
Begrænsninger omfatter det retrospektive kohortedesign, som kræver abstraktion af patientjournaler og vurderinger med hensyn til de kliniske præsentationstyper og testresultatkategorier. Vi afbød disse potentielle problemer ved at kræve, at 2 læger skulle udføre disse vurderinger med høj overensstemmelse og løse forskelle ved konsensus. Investigatorerne var ikke blindet for antistofresultater ved fastlæggelsen af testresultatkategorier, fordi et syndrom, som vides at være forbundet med antistoffet, var et kriterium for ægte positive resultater. Hvis dette kriterium blev fjernet, ville det kun have øget andelen af falske positive resultater. Den nuværende undersøgelses lille størrelse begrænser vores mulighed for at bestemme kliniske prædiktorer for ægte positive resultater og sammenhænge af falske positive resultater ved efterfølgende testning. På trods af denne begrænsning fandt vi dog signifikante sammenhænge. På samme måde begrænser den lille stikprøvestørrelse endelige konklusioner om de diagnostiske testkarakteristika for Mayo paraneoplastic panel, især for individuelle antistoffer. Generaliserbarheden af disse resultater til andre praksismiljøer er uklar og kræver yderligere undersøgelse. Manglen på en konsensus-guldstandarddefinition af paraneoplastisk sygdom er et potentielt problem; andre undersøgere har imidlertid anvendt en lignende definition og fundet sammenlignelige resultater. Der er heller ikke enighed om, hvilke kliniske præsentationer der er forbundet med paraneoplastiske sygdomme. På trods af dette faktum fandt vi kun 2 sande positive resultater blandt patienter, som vi kategoriserede som havende mulige eller andre præsentationstyper. Den korte opfølgningstid i denne undersøgelse, en gennemsnitlig varighed på 1,3 år, kan have ført til en undervurdering af kræftopdagelse, som kan forekomme flere år senere. Vores definition af ægte positive testresultater var udformet således, at vi ville gå på den forkerte side af kategoriseringen af positive testresultater som ægte positive i modsætning til falske positive testresultater for at give den mest generøse vurdering af de diagnostiske egenskaber ved Mayo paraneoplastic panelet. På trods af vores definition var andelen af falske positive resultater høj. På samme måde kan falsk negative resultater omfatte personer med ukendt autoimmun lidelse, selv om andelen i denne kategori var lav. De diagnostiske egenskaber ved de enkelte autoantistoffer varierer meget. F.eks. var alle positive ANNA-1- og GAD65-antistofresultater ægte positive, selv om antallet var lille. Vi var heller ikke i stand til at bestemme de diagnostiske karakteristika for antistoffer, der påvises ved cellebaserede analyser, fordi ingen af disse antistoffer var positive i vores prøve. Vores resultater vedrører Mayo-serumvurderingen af paraneoplastiske autoantistoffer. Andre laboratorier med paraneoplastisk testning har sandsynligvis forskellige testkarakteristika baseret på de antistoffer, der indgår i deres paneler. Desuden omfatter Mayo’s paraneoplastiske panel kun en delmængde af alle paraneoplastiske antistoffer, som hver har sin egen diagnostiske testkarakteristik.
Mayo’s paraneoplastiske panel blev bestilt hyppigt, for det meste med inddragelse af neurologer, og havde en høj positiv rate. Af de positive tilfælde var de fleste falske positive tilfælde. Paneltestning bestående af et stort antal autoantistoffer designet til mange forskellige kliniske præsentationer har ført til utilsigtede konsekvenser, herunder en høj andel af falske positive, indikationskrybning og testning for antistoffer, der ikke er forbundet med den enkelte patients specifikke kliniske præsentation. Der er behov for tiltag til at forbedre de nuværende paneler og hjælpe lægerne med at bestille dem i den relevante kliniske kontekst.