DISCUSSION
EBV er en del af herpesvirusfamilien og inficerer op til 90 % af befolkningen. Den indledende infektion er ofte subklinisk hos børn, men vil generelt resultere i symptomatisk infektiøs mononukleose hos voksne, der ikke har været udsat i barndommen. Overførsel sker ved tæt personlig kontakt blandt små børn og via intim oral kontakt blandt voksne. Der er dokumenteret overførsel ved blodtransfusion og fra et transplanteret organ hos en tidligere seronegativ recipient. Den mest almindelige præsentation ved infektiøs mononukleose er feber, halsbetændelse og adenopati. Hepatosplenomegali kan ses hos mere end 10 % af patienterne . Mere sjældne manifestationer af infektiøs mononukleose omfatter hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, aplastisk anæmi, myokarditis og neurologiske komplikationer .
Hepatisk involvering ved infektiøs mononukleose varierer i sværhedsgrad, og dens hyppighed varierer med alderen, som skønnes at være 10 % hos unge voksne og 30 % hos ældre . EBV-infektioner er ofte forbundet med mild hepatocellulær hepatitis og kan forblive uopdaget og forsvinde spontant.
De forhøjede aminotransferaser er normalt mindre end fem gange det normale niveau, og bilirubin kan være forhøjet i op til 5 %, hvilket kan skyldes intrahepatisk kolestase eller hæmolytisk anæmi . I vores tilfælde havde begge immunkompetente voksne patienter mild hepatitis med moderat forhøjelse af aminotransferaser. I det andet tilfælde havde patienten i første omgang iktære træk i forhold til den første patient, og senere viste det sig, at han var inficeret med infektiøs mononukleose og hepatitis A. Inkubationstiden for hepatitis A er 15-45 dage, og 30-50 dage for EBV-infektion . Selv om deres smitteveje er forskellige, idet hepatitis A spredes via den fækal-orale vej, og infektiøs mononukleose spredes via nasopharyngeal sekretion, kan deres inkubationstider overlappe hinanden, og disse virus kan erhverves næsten samtidig.
Der er kun rapporteret om få tilfælde af kolestatisk hepatitis ved EBV-infektion . Mekanismen for den obstruktive komponent er ikke velkendt, men det antages at være relateret til en let hævet galdegang snarere end til en infektion af galdegangens epitelceller . EBV-infektioner er sjældent forbundet med akut fulminant hepatisk svigt. Den er karakteriseret ved lymfocytær infiltration af organer, hæmofagocytose og pancytopeni . Den kan især forekomme i immundefekte tilstande som f.eks. X-bunden lymfoproliferativ sygdom, human immundefektvirus co-infektion og komplementmangel .
De histologiske fund af infektiøs mononukleosehepatitis omfatter minimal hævelse og vacuolisering af hepatocytter samt infiltration med lymfocytter og monocytter i det periportale område . Der er også observeret sinusoidal invasion af monocytter i et “Indian Bead”-mønster, områder med spredt fokal nekrose og proliferation af Kupffer-celler . En evaluering af infektiøs mononukleosehepatitis har vist, at viruset ikke inficerede hepatocytter, galdeepitel eller vaskulært endotel, men at infiltrationen af CD8 T-celler snarere førte til indirekte leverskader .
Patogenesen af infektiøs mononukleosehepatitis er ikke velforstået. Traditionelt har man troet, at hepatotrope virus ikke er direkte cytotoksiske, men at immunreaktionerne på virale antigener på hepatocytter i stedet resulterer i hepatocytdød. CD3-positive T-lymfocytter udgør den vigtigste lymfocytiske population ved EBV-hepatitis, som hovedsagelig er cytotoksiske CD8-positive T-lymfocytter . En nyere dyremodel viste, at aktiverede CD8+ T-celler blev fanget i leveren selektivt, primært af intracellulært adhæsionsmolekyle 1 (ICAM-1), som udtrykkes konstitutivt på sinusoidale endothelceller og Kupfferceller. Ved infektiøs mononukleosehepatitis kan EBV-inficerede CD8+ T-celler, formodentlig aktiverede T-celler, ophobes i leveren. En række forsøg har vist, at visse opløselige produkter fra immunforsvaret, især interferon γ, tumornekrosefaktor α og Fas-ligand, inducerer hepatitis . Disse produkter, som produceres af enten EBV-inficerede CD8+ T-celler eller infiltrerende cytotoksiske T-lymfocytter, kan derfor inducere hepatocytskader .
Diagnosen EBV-infektion stilles på grundlag af relevante kliniske symptomer, laboratoriefund og positive EBV IgM-antistof- og heterofile antistofprøver . Den EBV-specifikke serologi er et bekræftende diagnostisk værktøj, men kan i første omgang være negativ hos patienter, der kun har været syge i få dage ved deres første besøg. Inden for 1 til 2 uger forekommer der imidlertid antistoffer mod EBV-specifikke antigener med de forventede titre . Serologien af Anti-VCA IgM fortsætter generelt i ca. 1-2 måneder. Den oprindelige serologiske test for infektiøs mononukleose, Paul-Bunnell-testen til påvisning af heterofile antistoffer ved agglutination af røde blodlegemer fra får eller heste, er nu tilgængelig i en praktisk form for latex-agglutination eller fastfase-immunoassay . Testen er specifik, men ufølsom i de første uger af sygdommen. Den falsk negative rate er så høj som 25 % i den første uge, 5-10 % i den anden uge og 5 % i den tredje uge . Den primære akutte EBV-infektion er forbundet med VCA-IgM, VCA-IgG og fraværende EBNA-antistoffer . Nyere infektion i 3 til 12 måneder omfatter positive VCA-IgG- og EBNA-antistoffer, negative VCA-IgM-antistoffer og normalt positive EA-antistoffer . Infektiøs mononukleosehepatitis bør adskilles fra andre virale hepatitis A, B, C, HIV, CMV, varicella zoster-virus og herpes simplex-virus . I de to foreliggende tilfælde var patienterne i akut fase af EBV-infektion, og diagnosen var baseret på typiske symptomer, herunder atypisk lymfocytose, forhøjede leverenzymer, serologisk markør af positiv anti-EBV IgM og efterfølgende IgG med mononukleær celleinfiltration af portalkanalen og sinusoiderne i leverbiopsi.
Behandlingen af infektiøs mononukleosehepatitis er normalt understøttende, da den generelt er selvlimiterende. Steroider og antivirale lægemidler er blevet anvendt til behandling af tilfælde af alvorlig infektiøs mononukleosehepatitis. Acyclovir har ikke vist sig at være effektiv til behandling af alvorlig EBV hepatitis . Der findes en case report om vellykket anvendelse af ganciclovir hos to immunkompetente patienter med alvorlig infektiøs mononukleosehepatitis . Der er imidlertid ikke foretaget randomiserede undersøgelser af alle disse behandlinger af infektiøs mononukleosehepatitis. I vores tilfælde blev begge patienter hurtigt raske med kun konservativ behandling.
EBV er et sjældent årsagsmiddel til akut hepatitis, under forløbet af infektiøs mononukleose. Normalt er den mild, uopdaget klinisk og forsvinder spontant. Gulsot er klart ualmindeligt; kolestatisk hepatitis som følge af EBV-infektion er sjældent rapporteret. Vi bør overveje infektiøs mononukleosehepatitis ved differentiering af patienter, der præsenterer leveranormaliteter, feber, faryngitis og lymfadenopati.