Jerntilførsel
Jerntilførsel har vist sig at mindske morbiditeten hos personer med kraftige uterusblødninger, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk nyresygdom, kræft og kemoterapi induceret anæmi, hjertesvigt, hereditær hæmorrhagisk telangiektasi, bariatrisk kirurgi, præ-, peri- og postoperative perioder og hos kritisk syge patienter. Det er derfor rimeligt at konkludere, at der i mangel af skade ville blive observeret en lignende fordel for gravide med jernmangel, hvilket fører til den troværdige konklusion, at vi i betragtning af manglen på prospektive data af høj kvalitet om resultater bør gå på kompromis med tilførsel af jern, indtil sådanne data er tilgængelige. Denne konklusion støttes desuden af en undersøgelse af 2 400 kinesiske kvinder i byområder, som rapporterede, at op til 45 % af spædbørnene havde jernmangel på trods af oral tilskud . Jernbehovet stiger dramatisk under graviditeten for at tage højde for en voksende mængde røde blodlegemer, et voksende foster og placenta samt forventet eller uventet blodtab ved fødslen. Dette er af særlig betydning, hvis der er behov for kejsersnit. Offentliggjort dokumentation viser, at det daglige jernbehov stiger fra 0,8, 4-5 til 6 mg/dag i henholdsvis første, andet og tredje trimester (fig. 1). Det anslås, at jernbehovet under graviditet kan overstige 1000 mg, hvoraf 500 mg er nødvendigt til ekspansion af røde blodlegemer, 300-350 mg til fosteret og placentaen under udvikling, med varierende tab ved fødslen .
Jernbehov under hele graviditeten
Verdenssundhedsorganisationen anslår, at den globale forekomst af anæmi under graviditet nærmer sig 50 % . Den definerer graviditetsanæmi som et hæmoglobinniveau på mindre end 11 g/dL eller hæmatokrit < 33% på et hvilket som helst tidspunkt under graviditeten, mens CDC definerer graviditetsanæmi som Hb < 11 g/dL eller hæmatokrit < 33% i første og tredje trimester og mindre end 10.5 g/dL eller en hæmatokrit < 32% i andet trimester .
Den nuværende standard for jernmangel er oralt jern, der administreres som to til tre 325 mg tabletter med ca. 50-65 mg elementært jern dagligt. Mavesyre er nødvendig for at konjugere jernet til aminosyrer, sukkerstoffer og C-vitamin, hvilket beskytter det elementære jern mod omdannelse til jernhydroxid i det proximale duodenum. Dette ville være uoptageligt som følge af de massive alkaliske sekretioner fra bugspytkirtlen, der er nødvendige for normal absorption. I parentes bemærket er disse oplysninger til hinder for anvendelse hos gravide, der har gennemgået bariatrisk kirurgi med enten roux-en-Y- eller biliopancreatisk bypass-procedure. En række andre formuleringer såsom hæm polypeptid, enterisk belagt jern og jern med timed release, der angiveligt er designet til at øge tolerancen, er blevet sammenlignet med jernsulfat uden forbedring af toksiciteten og med tilsvarende effekt.
Oraljern er billigt, let tilgængeligt og let at skaffe. Imidlertid klager mere end 70 % af dem, der får det ordineret, over betydelige gastrointestinale forstyrrelser, som omfatter metallisk smag, maveirritation og forværring af forstoppelse, hvilket resulterer i dårlig adhærens (Fig. 2). Disse symptomer er særligt generende, da forstoppelse er udbredt under graviditet på grund af de hurtigt stigende progesteronniveauer, der forsinker tarmtransit, og den voksende uterus, der presser bagud på endetarmen. Yderligere komplicerende for brugen af oralt jern er de nyligt offentliggjorte beviser, der viser stigninger i serumhepcidin-niveauerne i ca. 48 timer efter indtagelse af en jerntablet (hvilket forringer jernoptagelsen og -frigivelsen). Hepcidin, det hepatisk syntetiserede jernreguleringsprotein, nedsætter jernoptagelsen på tarmepitelniveau og frigivelsen fra jernbelastede cirkulerende makrofager. Nyligt offentliggjorte beviser for anvendelse af radiomærket oralt jernsulfat rapporterede om forbedret absorption med en enkelt tablet hver anden dag sammenlignet med daglig eller to gange daglig brug af jernsulfat . Mens denne gradvise tilførsel kan være tilstrækkelig hos en person, der ikke er gravid, er behovet mere presserende i forbindelse med graviditet. Det er ikke troværdigt at forvente hurtig, klinisk meningsfuld jerntilførsel, der er afgørende for fosteret under udvikling, med en lille dosis oralt jern.
Effekt af daglig jernsulfattilskud på forekomsten af gastrointestinale bivirkninger i intravenøse jern-kontrollerede randomiserede kontrolforsøg. Med tilladelse: Tolkien et al.
Som yderligere støtte for den utilstrækkelige indtagelse af oralt jern hos mange gravide kvinder er der offentliggjort dokumentation, der rapporterer, at et ferritinniveau på under 15 ng/ml hos moderen kompromitterer jernstatus hos det voksende foster, hvis jernbehov for normal hjerneudvikling er maksimalt fra uge 34 og fremefter . De nuværende retningslinjer anbefaler ikke rutinemæssig screening for jernmangel hos nyfødte. De nuværende retningslinjer anbefaler dog heller ikke rutinemæssig prænatal screening og tilskud for jernmangel i tilfælde af mangel på jern i mangel af anæmi . Disse bekymrende spørgsmål sætter spørgsmålstegn ved det nuværende paradigme for frontline oral jernbehandling af moderat til svært anæmiske gravide kvinder efter første trimester og tyder på, at den parenterale vej kan være en foretrukken løsning.
Anvendelsen af intravenøst jern under graviditet er i bedste fald sporadisk. Mens intravenøst jern har vist sig at være næsten ensartet sikkert og effektivt, med alvorlige bivirkninger ekstremt sjældne, talrige offentliggjorte forsøg, uanset hvilken af de i øjeblikket tilgængelige intravenøse jernformuleringer der anvendes, varierer anbefalingerne for brugen heraf meget. I ACOG’s 2008 Practice Bulletin anbefales intravenøst jern til den “sjældne patient, som ikke kan tolerere eller ikke vil tage beskedne doser af oralt jern” med det forbehold, at patienter med alvorlig malabsorption kan have gavn af parenteralt jern . I modsætning hertil hedder det i Det Forenede Kongeriges retningslinjer fra 2012, at “parenteralt jern bør overvejes fra og med andet trimester og i postpartumperioden for kvinder med bekræftet jernmangel, som ikke reagerer på eller ikke tåler oralt jern” . Og i en nyere gennemgang af behandlingen af anæmi under graviditet anbefaler Achebe og Gafter-Gvili intravenøst jern til oralt jernintolerante patienter i 2. og 3. trimester, gravide i 2. trimester med hæmoglobinkoncentrationer på under 10,5 g/dL og til alle i 3. trimester med jernmangelanæmi. Indien har ingen landsdækkende anbefalinger vedrørende intravenøs brug af jern, selv om nogle af delstaterne, herunder Karnataka, hvor denne konference fandt sted, anbefaler brugen heraf under visse omstændigheder. Der findes ingen eksisterende retningslinjer for behandling af ikke-anæmiske, jernmangelramte gravide kvinder.
Den vellykkede brug af intravenøst jern under graviditet er næppe ny. I 1964 og 1973 rapporterede to forskellige undersøgelser af intravenøst jern til gravide med jernmangel om sikkerhed og effektivitet hos mere end 2 500 gravide kvinder ved fuldstændig erstatningsdosering med jerndextran i et enkelt tilfælde . Der blev observeret en næsten allestedsnærværende effekt uden nogen alvorlige bivirkninger. Mere end 50 år senere blev den første prospektive amerikanske undersøgelse af intravenøst jern under graviditet for nylig offentliggjort . 74 gravider med jernintolerance ved oral indtagelse af jern i andet og tredje trimester og jernmangel blev undersøgt for oral jernintolerance, og hvis den var til stede, blev de behandlet med intravenøst jern. Alle fik 1000 mg jerndextran med lavmolekylær vægt i 250 ml normal saltvand over 1 time uden præmedicinering, medmindre der var multiple lægemiddelallergier eller astma. I dette tilfælde blev der givet methylprednisolon forud for testdosis. Femten minutter efter en testdosis blev resten infunderet over resten af 1 time, og der blev ikke observeret alvorlige bivirkninger. De tilmeldte blev indkaldt efter en, to og syv dage for at vurdere forsinkede reaktioner. Fire uger efter infusionen eller efter fødslen blev hæmoglobinkoncentrationer og jernparametre målt. 58 ud af 73 kvinder blev udspurgt om intervalvækst og udvikling af deres spædbørn. De gennemsnitlige præ- og post-hæmoglobinkoncentrationer var henholdsvis 9,7 og 10,8 g/dL (P < 0,00001) og ferritin på 14,5 og 126,3 ng/mL (P < 0,000001). Mens seks patienter oplevede forbigående mindre infusionsreaktioner, som alle forsvandt uden behandling, blev der ikke observeret alvorlige bivirkninger. Der var data for 58 spædbørn i alderen 3 måneder til 3 år til rådighed. En havde forsinket udvikling, som blev rapporteret, og som forsvandt inden 11 måneder, mens de resterende 57 blev rapporteret som normale. Ingen blev diagnosticeret med jernmangel. Forfatterne konkluderede, at intravenøst jern har mindre toksicitet og, i overensstemmelse med den overvejende del af de offentliggjorte beviser, er mere effektivt end oralt jern, hvilket understøtter, at dets anvendelse flyttes tættere på frontlinjeterapi.
Disse data understøtter en tidligere offentliggjort observationsundersøgelse af den samme gruppe af 189 på hinanden følgende, ikke-selekterede, orale jernintolerante gravide i andet og tredje trimester, der modtog 1000 mg jerndextran med lav molekylvægt i 1 time . Hæmoglobinkoncentrationerne steg med 1-1,9 g/dL hos 58 % og med mere end 2 g hos 24 %. Anæmi forsvandt hos 95 %. Der blev ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger. Forfatterne konkluderede, at en stor, enkelt, hurtigt administreret dosis intravenøs jerndextran med lavmolekylær vægt var effektiv, sikker og praktisk. I en nyere prospektiv international, åben, randomiseret og kontrolleret undersøgelse blev jernkarboxymaltose sammenlignet med jern til oral indtagelse. Flere deltagere i undersøgelsen opnåede korrektion med den intravenøse formulering uden de hyppige gastrointestinale bivirkninger, der blev set i den orale jernarm . I endnu en prospektiv sammenligning af lavmolekylært jerndextran og jernkarboxymaltose rapporterede forfatterne en hæmoglobinstigning på 2,34-2,57 g/dL efter 4 uger uden alvorlige bivirkninger i nogen af grupperne og konkluderede, at begge formuleringer er effektive og sikre med lav risiko for bivirkninger.
Det er ikke formålet med denne gennemgang at give et udtømmende kompendium af de mange offentliggjorte beviser for intravenøst jern i forbindelse med graviditet. De illustrative eksempler, der er givet, er imidlertid i overensstemmelse med den overvældende overvægt af offentliggjorte data, der støtter sikkerheden og effektiviteten af alle intravenøse jernformuleringer med hensyn til at korrigere jernmangel hos gravide. Et gennemgående resultat i stort set alle offentliggjorte data er, at der ikke forekommer alvorlige bivirkninger. Hvorfor er der så en sådan modstand mod at indarbejde tidlig brug af intravenøst jern i behandlingsparadigmet for jernmangel i graviditeten blandt obstetrikere og gynækologer? Svaret kan være, at folkloren om frygt for alvorlige bivirkninger, herunder anafylaksi, kombineret med det faktum, at ingen intravenøs jernformulering har fået den højeste sikkerhedsvurdering fra FDA, afskrækker obstetrikere, der allerede kæmper i et miljø med mange retssager (især i USA). Fejlfortolkning af mindre infusionsreaktioner som en alvorlig overfølsomhed gør brugen af jern yderligere begrænset. Ældre formuleringer af intravenøst jern bestående af jerndextran med høj molekylvægt, som ikke længere er tilgængelige, var forbundet med en forekomst af alvorlig overfølsomhed på 1-3 % . Jernsukrose og jerngluconat er sikre og effektive, men deres mindre kulhydratkerner binder elementært jern mindre tæt og udelukker indgivelse af doser på over 200-300 mg i en enkelt behandling på grund af frigivelse af øgede mængder labilt frit jern . Nyere formuleringer i USA, Europa og Asien, som omfatter jerndextran med lav molekylvægt, jernkarboxymaltose, ferumoxytol og jernisomaltosid, kan administreres som en komplet erstatningsdosis i et kort enkelt besøg på 15-60 minutter som følge af komplekse kulhydratkerner, der binder det elementære jern mere tæt, hvilket begrænser mængden af labilt frit jern. Disse formuleringer er forbundet med en lavere forekomst af infusionsreaktioner end enten jernsukrose eller jerngluconat og har en meget lavere forekomst af alvorlige bivirkninger, med en anslået forekomst af sådanne alvorlige hændelser på mindre end 1:250.000 doser .
Disse sammensatte konklusioner er parallelle med resultaterne fra en stor metaanalyse af 103 forsøg omfattende over 10.391 patienter, der blev behandlet med intravenøst jern sammenlignet med 4044, der fik oralt jern, 1329 uden jern, 3335 placebo og 155, der blev behandlet med intramuskulært jern . I denne store population var 935 kvinder gravide og yderligere 748 peripartumkvinder. Det skal bemærkes, at intramuskulært jern er smertefuldt, kræver flere indsprøjtninger, giver pletter på balden og er blevet forbundet med gluteale sarkomer, og derfor bør det undgås. Generelt set blev der observeret infusionsreaktioner med intravenøst jern, selv om der ikke var nogen stigning i alvorlige bivirkninger med intravenøst jern sammenlignet med kontroller, herunder placebo (95 % CI 0,93-1,17, 97 forsøg I2 = 9 %), selv om det var ualmindeligt. Der blev ikke rapporteret nogen forskel i sikkerhed eller effekt mellem nogen af de undersøgte formuleringer, hvilket er i overensstemmelse med alle prospektive, intra-institutionelle retrospektive undersøgelser og metaanalyser .