Svær smerte, uafhængigt af medicinsk behandling, kan forårsage pludselig, uventet død. Hjertestop er årsagen, og behandlere skal vide, hvordan de kan spotte en højrisikopatient.
Pludselig, uventet død kan forekomme hos en alvorlig, kronisk smertepatient, og den terminale hændelse kan være uafhængig af medicinsk terapi. Heldigvis er pludselig død ikke så almindeligt observeret hos smertepatienter som i tidligere år højst sandsynligt på grund af bedre adgang til i det mindste en vis behandling. Pludselig død forekommer dog stadig, og behandlere skal vide, hvordan de kan spotte en “risikopatient”.
Uventet, pludselig død som følge af alvorlige smerter er dårligt værdsat, da mange observatører stadig betragter alvorlige smerter som en harmløs plage snarere end som en potentiel fysiologisk katastrofe. I mange tilfælde meddeler patienten lige før døden sin familie, at han/hun føler sig mere syg end normalt og søger lindring i sin seng eller på sin sofa. Desværre vågner nogle af disse patienter ikke op. Andre patienter dør uden varsel i søvne eller bliver fundet sammenstyrtede på gulvet. Den moderne medicins aggressive toksikologi og retsmedicinske procedurer efter døden har bidraget til den dårlige forståelse af smertens dødstrussel. I nogle tilfælde er en smertepatient, der blev behandlet korrekt med et opioid eller et andet middel med overdosis- eller misbrugspotentiale, pludselig og uventet død. Der blev fundet stoffer i kropsvæsker efter døden, og efter min mening erklærede en retsmediciner fejlagtigt dødsfaldet for en “utilsigtet overdosis” eller en “toksisk reaktion” på stoffer i stedet for at implicere den egentlige synder, som måske var et “ukontrolleret” smerteudbrud.
Denne artikel har til dels til formål at henlede opmærksomheden på, at det blotte fund af misbrugsfarlige stoffer ved obduktionen ikke nødvendigvis betyder, at stofferne var årsag til dødsfaldet. Faktisk kan stofferne have udskudt døden. Nogle læger er fejlagtigt blevet beskyldt for at have forårsaget dødsfald på grund af overbehandling med lægemidler, når det i virkeligheden er underbehandling af smerter, der kan have forårsaget dødsfaldet. Desuden bliver opioidblodniveauer, der vurderes ved obduktion af en patient, der pludselig er død, alt for ofte fejlagtigt betragtet som utilsigtede overdoser, fordi patologen ikke er klar over, at kroniske smertepatienter, der får en stabil dosis opioider, kan være fuldt funktionsdygtige med serumniveauer af deres ordinerede opioider, der langt overstiger de dødelige niveauer hos opioid-naive patienter.1
Der er her angivet mekanismer for pludselig, uventet død hos smertepatienter og nogle beskyttelsesforanstaltninger, som behandlere skal træffe for at undgå at blive fejlagtigt beskyldt for at forårsage en pludselig, uventet død. Endnu vigtigere er det, at der her gives nogle kliniske tips til at hjælpe med at identificere den kroniske smertepatient, der er i høj risiko for pludselig, uventet død, så der kan iværksættes en mere aggressiv smertebehandling.
En kort anekdotisk historie
Som medicinstuderende på Kansas University i begyndelsen af 1960’erne var jeg forpligtet til at tage et præceptorat på landet hos en landlæge. Da vi en dag gik vores runde på amtets plejehjem, hørte jeg en bondekone erklære: “Smerter dræbte min mor i går aftes”. Siden da har jeg gentagne gange hørt, at smerte har dræbt en elsket person. Folklore nævner ofte, at folk dør både “af” og “i” smerte. Der er dog kun få skriftlige detaljer om disse begivenheder.
I de første år af min smertepraksis, som jeg begyndte i 1975, havde jeg flere patienter, der døde pludseligt og uventet. Dette sker sjældent for mig i dag, da jeg har lært at “forvente det uventede” og at identificere, hvilke patienter der er i høj risiko for pludselig død. I de seneste år har jeg gennemgået en række retssager og sager om fejlbehandlinger med pludselig, uventet død hos kroniske smertepatienter. I nogle af disse sager blev lægerne beskyldt for at have over- eller fejlordineret og forårsaget en pludselig, uventet død, selv om patienten havde taget stabiliserede doser af opioider og andre lægemidler i længere perioder. Ligeledes viste obduktionen ingen tegn på lungeødem (et afgørende tegn på overdosering og åndedrætsdepression). I de tilfælde, hvor lægen blev fejlagtigt anklaget, fik fundet af misbrugsstoffer i kropsvæsker efter dødsfaldet et familiemedlem, et tilsynsorgan eller en offentlig advokat til fejlagtigt at rejse tiltale mod en læge.
Situation og årsag
Uventede dødsfald hos kroniske smertepatienter sker normalt i hjemmet. Nogle gange sker dødsfaldet på et hospital eller et afvænningscenter. Historien for disse patienter er ret typisk. De fleste er for syge til at forlade hjemmet og tilbringer meget tid i sengen eller på en sofa. Døden indtræffer ofte under søvn eller når patienten rejser sig for at gå på toilettet. I nogle tilfælde fortæller familien, at patienten har tilbragt ekstraordinært meget tid på toilettet lige før sammenbruddet og døden. Pludselig og uventet død kan imidlertid opstå hvor som helst og når som helst, da smertepatienter, der er døde uventet og pludseligt, er blevet fundet på arbejdet eller i en bil.
Koronar spasme og/eller hjertearytmi, der fører til hjertestop eller asystoli, er den tilsyneladende dødsårsag i de fleste af disse tilfælde, da der ikke er fundet nogen konsistent grov patologi ved obduktionen.2-5 Øjeblikkeligt hjertestop synes at kunne forklare pludseligt kollaps eller død under søvn. Måske kan forstoppelse og anstrengelse for at aflevere afføring være faktorer for hjertestramning, da nogle smertepatienter dør under afføring. Akut sepsis som følge af binyresvigt og immunsuppression kan være årsag til nogle pludselige dødsfald.
To mekanismer for hjertedød
Svær smerte er en forfærdelig stress.6,7 Alvorlige smerteudbrud, akutte eller kroniske, får hypothalamus-hypofyse-binyreaksen til at producere glukokortikoider (cortisol, pregnenolon) og katekolaminer (adrenalin og noradrenalin) i et forsøg på biologisk at dæmme op for stress.8,9 Katekolaminer har en direkte, kraftig stimulerende virkning på det kardiovaskulære system, og der opstår alvorlig takykardi og hypertension.10 Pulsen kan almindeligvis stige til mere end 100 slag pr. minut og endda til mere end 130 slag pr. minut. Blodtrykket kan nå op på mere end 200 mmHg systolisk og mere end 120 mmHg diastolisk. Ud over frigivelse af binyrebarkhormoner forårsager smerteudbrud en overaktivitet af det autonome, sympatiske nervesystem, hvilket giver yderligere stimulering af katekolamininduceret takykardi og hypertension. Fysiske tegn på autonom, sympatisk overaktivitet kan ud over takykardi og hypertension omfatte mydriasis (udvidet pupil), svedtendens, vasokonstriktion med kolde ekstremiteter, hyperrefleksi, hypertermi, kvalme, diarré og opkastning.
De kombinerede fysiologiske virkninger af overdreven katekolaminfrigivelse og autonom, sympatisk udladning kan lægge en sådan belastning på hjertet, at der opstår koronar spasme, hjertearytmi og pludselig død.11 Smertepatienter, der har underliggende åreforkalkning eller anden hjertesygdom, har større risiko for pludselig død. F.eks. er en patient med angina pectoris eller generaliseret arteriosklerose i høj risiko og bør behandles aggressivt. Der er blevet rapporteret anekdotiske tilfælde, hvor en patient, hvis smerter var godt kontrolleret med opioider, døde uventet med en underliggende hjertesygdom. I en rapport blev en 40-årig smertepatient på opioider fundet død, og obduktionen afslørede en tidligere uerkendt koronararteriesygdom, som blev fastslået som dødsårsag. Nogle patienters død kan skyldes andre komorbide tilstande, kendte eller ukendte, og kan ikke nødvendigvis være relateret til smerteproblemet.
Case Example #1
En 60-årig mand med stærke smerter på grund af borrelia-relateret arthritis har generaliseret arteriosklerose. Når hans smerter blusser op, har han hypertension, takykardi mere end 100 slag pr. minut og angina pectoris. Ved adskillige lejligheder har han været indlagt på hospitalet på grund af brystsmerter, og han har regelmæssigt brug for nitrater til akut koronar lindring. Han blev behandlet med et langtidsvirkende opioid til basissmerter og et korttidsvirkende opioid til gennembrudssmerter. Denne behandling har kontrolleret hans angina pectoris og har forhindret hospitalsindlæggelser i mere end 2 år.
Den anden mekanisme, som kan medføre pludselig død, er binyrebarkinsufficiens. Hypothalamus-hypofysen-binyreaksen kan akut og pludseligt udtømmes under episoder med alvorlige smerter, hvilket resulterer i et livstruende fald i kortisol, aldosteron og muligvis andre binyrebarkhormoner (figur 1).12 Med et brat fald i binyrebarkhormonproduktionen kan der opstå en alvorlig elektrolytubalance (f.eks. lavt natriumindhold, højt kaliumindhold), hvilket kan medføre hjerterytmeforstyrrelser og død. Selv om det ikke er dokumenteret, kan nogle pludselige dødsfald sandsynligvis være et samtidigt resultat af overdreven sympatisk stimulering og elektrolytubalance.
Identificering af risikopatienten
En aktiv, ambulant smertepatient, der har lette til moderate, intermitterende smerter, er ikke i høj risiko for pludselig død. Patienten med høj risiko for pludselig død er en alvorlig smertepatient, som er funktionelt svækket og skal tage en række behandlingsmidler, herunder opioider og neuropatiske lægemidler, for at kontrollere smerten. Efter al sandsynlighed er den patient, der har centraliserede smerter og som har inflammation i centralnervesystemet på grund af gliacelleaktivering, den patient, som sandsynligvis vil få udbrud, der er alvorlige nok til at påvirke det endokrine og kardiovaskulære system. Akut smerte, der er alvorlig nok til at forårsage hjertets overstimulering og død, ses normalt kun i forbindelse med alvorlige traumer. Smerter som følge af moderne kirurgi er godt kontrolleret af analgetika, så perioperativ pludselig død som følge af kirurgisk inducerede smerter i sig selv hører i det væsentlige fortiden til. Ulykker, traumer og krigsskader er undtagelser. I disse situationer har en patient med ulidelige smerter, der viser tegn på overdreven sympatikusudladning, brug for progressiv akut smertebehandling for at kontrollere den overdrevne sympatikusudladning.13,14 Tegn på overdreven sympatikusudladning, der kan spores ved sengekanten, på skadestuen eller på ulykkesstedet, omfatter mydriasis, diaphorese, hypertermi, takykardi, hypertension og hyperrefleksi.15,16
Den kroniske smertepatient, der er i høj risiko for pludselig død, kan normalt spottes ved et klinisk besøg (Tabel 1). Patienten og familien vil give en historie om funktionel svækkelse. Den mest typiske historie vil være en historie, hvor patienten vil have konstante, daglige smerter blandet med alvorlige udbrud, som forårsager en senge- eller sofagebunden tilstand. Selv om medicindoseringerne kan være høje, er de måske ikke effektive nok til at forhindre smerteudbrud og pludselig død. Patienten vil sandsynligvis udvise overdreven sympatiske udladninger. I anamnesen omfatter dette bølger eller episoder af allodyni, varme- og kuldeblink, hyperalgesi og alvorlig søvnløshed. Fysisk undersøgelse kan afsløre overdreven sympatikusudladning ved et eller alle følgende tegn: takykardi, hypertension, vasokonstriktion (kolde hænder/fødder), mydriasis (udvidet pupil) og hyperrefleksi.
Cortisol-, prægnenolon- eller corticotropin- (adrenokortikotropt hormon) serumniveauer kan være subnormale, hvilket indikerer, at immun- og helbredelsessystemet er nedsat, hvilket gør patienten udsat for infektioner og interferens med opioidvirkningen.
Når der findes højrisikoindikatorer, skal der gennemføres terapeutiske justeringer i type, mængde og kvalitet af smertebehandlingen for at minimere eller fjerne risikofaktorerne. Især bør der gøres forsøg på at normalisere hypertension, takykardi og hormonniveauer.
Methadonadministration og pludselig død
Udover overdosering og respirationsdepression er opioidet metadon blevet forbundet med en hjerteledningsfejl (forlænget QT-interval) kaldet “torsades de pointes”, som kan forårsage en uventet, pludselig død.17,18Denne fejl kan forårsage pludselig død ved hjertestop. Ingen andre opioider er på troværdig vis blevet forbundet med kardiale konduktionsdefekter. Ud over problemet med QT-forlængelse forekommer mange metadonrelaterede dødsfald i løbet af de første par dage af brugen, hvilket gør det mere sandsynligt, at dødsfaldene i disse tilfælde skyldes, at ordineringsmanden ikke var klar over metadons lange halveringstid og derfor ophobning i blodbanen, fordi dosis blev titreret for hurtigt.
Hvorimod har anerkendelsen af QT-forlængelse givet anledning til betydelig kontrovers, og mange eksperter mener, at der bør foretages et elektrokardiogram for at screene for et forlænget QT-interval før og/eller under metadonadministration17 . Forekomsten af “torsades de pointes” med metadon er normalt dosisrelateret og er forbundet med samtidig brug af antidepressiva eller benzodiazepiner. Hvis en patient, der tager metadon, pludselig dør på grund af hjerterytmeforstyrrelser, vil der ikke være nogen grov patologi ved obduktionen, hvilket er typisk for pludselig død hos en smertepatient. Den ordinerende læge kan imidlertid blive beskyldt for at overforeskrive metadon. På grund af denne risiko har mange læger valgt at undgå metadon og undgå risikoen for at blive fejlagtigt anklaget for at overforeskrive. Ud fra et klinisk perspektiv bør brugen af antidepressiva og benzodiazepiner begrænses, hvis der ordineres metadon, da disse hjælpestoffer tilsyneladende letter metadondødsfald.
Risiko for sepsis
Og selv om det ikke er veldokumenteret, forekommer akut sepsis og pludselig død sandsynligvis hos nogle alvorlige, kroniske smertepatienter. Mekanismen er sandsynligvis initieret af subnormale serumniveauer af kortisol eller andre hormoner som følge af binyrebarkudtæring. Kroniske subnormale binyrebarkhormonniveauer kompromitterer alvorligt det beskyttende immunsystem i kroppen, hvilket gør patienten modtagelig over for virulente bakterier og andre patogener.19,20 Forfatteren har ofte fundet ekstremt lave kortisolniveauer (mindre end 1,0 mg/dL) hos underbehandlede intraktabel smertepatienter. Man kan kun undre sig over, hvor mange smertepatienter der pludselig er døde af akut sepsis. Selv om dokumentationen af denne patologiske hændelse er sparsom, bør behandlere være opmærksomme på, at ekstremt lave serumniveauer af binyrebarkhormoner vides at være forbundet med et svækket immunsystem og sepsis.
Døden efter pludselig opioidophør
Der er den misforståede opfattelse blandt nogle misbrugs- og psykiatriske behandlere, at abstinenser fra opioider er en uskadelig procedure, der er risikofri. Denne tankegang siger, at det kun er tilbagetrækning fra alkohol og benzodiazepiner, der er risikabel. Dette er generelt sandt, medmindre den patient, der er afhængig af opioider, har alvorlige underliggende smerter og udelukkende tager opioider for at kontrollere smerter. Hos nogle patienter kan opioiderne maskere den underliggende smerte så godt, at en behandler måske ikke engang tror, at der er mulighed for, at smerten genopstår, når opioiderne stoppes.
Patienter, der har alvorlige smerter, som er godt kontrolleret af opioider, kan være kandidater til pludselig død, hvis deres opioider stoppes forhastet. Hvis opioiderne hos en patient med stærke smerter stoppes for hurtigt, kan den maskerede smerte blusse op og forårsage alvorlig autonom, sympatisk udladning og overstimulering af binyrerne til at producere overskydende katekolaminer med efterfølgende hjerterytmeforstyrrelser og hjertestop. Der er opstået retssager om fejlbehandlinger, når opioider er blevet stoppet overilet hos en smertepatient. Her er to eksempler, som forfatteren har kendskab til.
Sag Eksempel #1
En 45-årig kvinde med fibromyalgi og stærke smerter var godt kontrolleret med morfin med forlænget frigivelse til basissmerter og korttidsvirkende hydrocodon til gennembrudssmerter. Hun indgik i et stationært afvænningsprogram, hvor hun fik at vide, at fibromyalgi kun krævede psykoterapi og ingen opioider. Afgiftningsprogrammet stoppede pludselig alle hendes opioider og satte hende i isolation for at straffe hende, fordi hun brugte opioider som en “krykke” i stedet for at “se sine problemer i øjnene”. Hun døde pludseligt ca. 36 timer efter, at alle opioiderne var stoppet.
Sag Eksempel 2
En 42-årig mand havde en arbejdsskade og led efterfølgende af reflekssympatisk dystrofi (RSD) eller komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS). Hans smerter var rimeligt godt kontrolleret med fentanyl transdermale plastre (Duragesic) til basissmerter og korttidsvirkende oxycodon (OxyContin) til gennembrudssmerter. Hans arbejdsskadeforsikringsselskab fik ham vurderet af “eksperter”, som hævdede, at smerter umuligt kunne eksistere i mere end ca. 6 måneder efter skaden, og at RSD og CRPS ikke var “legitime diagnoser”. Hans arbejdsskadeforsikringsselskab stoppede på baggrund af deres “eksperters” udtalelser brat alle hans opioider ved at nægte at betale for dem. Manden døde pludseligt 4 dage efter det pludselige ophør af hans opioider.
Værdien af opioidserumniveauer
Patienter, der har alvorlige kroniske smerter, tager opioider og udviser nogle højrisikotegn og symptomer for pludselig død som beskrevet ovenfor, bør få opioidblodniveauer målt. Hvorfor? Juridisk beskyttelse. Hvis en patient med alvorlige kroniske smerter, der tager opioider, pludselig dør, kan behandleren blive beskyldt for at have overordineret og forårsaget en overdosis dødsfald, medmindre han/hun har opioidblodniveauer før døden i patientens journal. Husk på, at der ikke vil være nogen grov hjertepatologi ved obduktionen, hvis patienten pludselig dør af en hjerterytmeforstyrrelse eller et hjertestop. Og retsmedicineren vil sandsynligvis kalde dødsfaldet for en overdosis og give den ordinerende læge skylden. Her er to illustrative tilfælde.
Sag Eksempel #1
En 28-årig mand, tidligere fodboldspiller, havde alvorlig degeneration af rygsøjlen og knæet. Han døde i søvne, og hans død blev undersøgt af retsmedicineren. Ved obduktionen havde han et metadon-blodniveau på 400 ng/mL. Den ordinerende læge var ved at blive anklaget for uagtsomhed af den lokale distriktsadvokat, indtil lægen viste, at patientens metadonblodniveauer i levende live lå mellem 500 og 650 ng/mL.
Sagseksempel nr. 2
En 58-årig kvinde med genetisk porfyri havde lidt af alvorlige generaliserede smerter i mere end 20 år. Hun kollapsede i sin stue i pludselig død. Ved obduktionen blev det konstateret, at hun bar tre dermale fentanylplastre (100 mcg/time). Ved obduktionen påviste hun et fentanyl-blodniveau på 10 ng/mL og et morfin-blodniveau på 150 ng/mL. Hendes ordinerende læge var i stand til at vise sheriffens efterforskere, at hun under behandlingen før sin død havde fentanyl- og morfinblodniveauer, der lå betydeligt over de niveauer, der blev fundet ved obduktionen. Der blev aldrig rejst tiltale mod lægen.
Summary
Og selv om pludselig, uventet død hos kroniske smertepatienter synes at være faldende i forekomsten på grund af bedre adgang til behandling, skal behandlere være opmærksomme på, at pludselig, uventet død kan forekomme uafhængigt af opioidadministration. Den præcise dødsmekanisme er hjertestop eller asystoli som følge af koronar spasme, arytmi og/eller elektrolytforstyrrelser. Alvorlige kroniske smerter giver anledning til overdreven sympatiske udladninger gennem det autonome nervesystem og overstimulering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, hvilket medfører en stor produktion af binyrebark-katecholaminer. Den kroniske smertepatient, der har størst risiko for pludselig død, er den patient, hvis ukontrollerede smerter og smerteudbrud er så store, at de medfører en høj grad af funktionsnedsættelse. De smertepatienter, der er ambulante og aktive, er ikke i høj risiko for pludselig død. Det anbefales, at der under behandlingen af patienter, der er i høj risiko for pludselig død, opnås opioidblodniveauer som en medicinsk-juridisk beskyttelse, hvis opioider skulle være til stede i blodet efter døden. Patienter, der identificeres som højrisikopatienter, bør overvåges ved regelmæssige klinikbesøg, og der bør gøres en indsats for at kontrollere overdreven sympatikusudladning og binyrebarkhæmning.