Diskussion
Denne undersøgelse viser, at MACE-raten var signifikant højere i clopidogrel-gruppen end i aspirin-gruppen efter et års opfølgning. Patienter på clopidogrel havde højere risiko for tilbagevendende slagtilfælde og AMI end patienter på aspirin. Risikoen for død var imidlertid ens hos patienter på clopidogrel eller aspirin.
Den højere MACE-rate i clopidogrel-gruppen var uventet. CAPRIE-forsøget rapporterede, at patienter, der blev behandlet med clopidogrel, havde lavere risiko for sammensatte vaskulære hændelser (iskæmisk slagtilfælde, AMI eller død) end aspirin (5,32 % vs. 5,83 %), med en relativ risikoreduktion (RRR) på 8,7 % til fordel for clopidogrel (95 % CI = 0,3-16,5, p 0,043). Dette resultat kan dog skyldes clopidogrels virkning, som gav den mest signifikante effekt hovedsageligt i undergruppen af patienter med perifer arteriesygdom (PAD) med en relativ risikoreduktion (RRR) på 23,8 % (95 % CI = 8,9-36,2, P<0,01), men ikke i undergrupperne af slagtilfælde og AMI . Ca. 33 % patienter med PAD blev rekrutteret i CAPRIE-forsøget for at øge muligheden for, at clopidogrel syntes at være til større fordel end aspirin i de samlede resultater. Selv om antallet af patienter med PAD ikke var veldokumenteret i den foreliggende undersøgelse, bør det være lavt, da prævalensen af PAD er meget lavere i asiatiske end i vestlige lande . Prævalensen af PAD i Taiwan er ca. 7,2 % som tidligere rapporteret .
Ressourcerne til, at aspirin kunne have større effektivitet end clopidogrel i den foreliggende undersøgelse, kan være multifaktorielle. For det første er der en mulighed for clopidogrelresistens hos vores undersøgelsesperson. Trombocytresistens hos patienter med iskæmisk slagtilfælde er opstået som et fokus for interesse i de seneste år . Både clopidogrel og aspirin kan have en resistens eller manglende respons, der forårsager behandlingssvigt hos patienter med iskæmisk slagtilfælde . Aspirinresistens kan være relateret til genetiske polymorfismer af COX-1, COX-2 eller thromboxan A2-syntase, mens clopidogrelresistens kan skyldes polymorfismer af receptor P2Y12, enzymerne CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 eller ABCB1 . Der har ikke tidligere været nogen undersøgelse, der sammenligner de genetiske polymorfismer af aspirin i den asiatiske og kaukasiske befolkning. Det er imidlertid rapporteret, at de genetiske polymorfismer af clopidogrel hos asiater, især i den kinesiske befolkning, er højere end hos kaukasiske borgere. Bærere af CYP2C19 loss-of-function-allelen udgør 50-60 % af den kinesiske befolkning, mens de udgør 15-30 % af den kaukasiske befolkning. Bærere af denne allel vil have en dårlig metabolisme af clopidogrel. Dette kan give en højere risiko for clopidogrelresistens hos vores undersøgelsesperson. I en nyere metaanalyse blev det rapporteret, at prævalensen af høj trombocytreaktivitet ved behandling (HTPR), som er forbundet med effekten af trombocytbehandling hos patienter med iskæmisk slagtilfælde eller TIA, var 23 % (95 % CI: 20-28 %) ved aspirin og 27 % (95 % CI: 22-32 %) ved clopidogrel . Det viser, at aspirin kan være en smule mere effektivt end clopidogrel til trombocytbehandling i sekundær forebyggelse af slagtilfælde.
Dertil kommer, at aspirin ud over sine trombocythæmmende egenskaber også udviser farmakologiske fordele ved at reducere vaskulær skade ved sin antioxidanteffekt via hæmning af lipidperoxidation og DNA-skader for at reducere dannelsen af *OH frie radikaler . Aspirin har også antiinflammatoriske virkninger ved at hæmme cyclooxygenase for at mindske progressionen af vaskulær skade hos patienter med kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme .
I den foreliggende undersøgelse er MACE-raterne for aspirin og clopidogrel henholdsvis 30,3 % og 45,4 %. De er væsentligt højere end dem, der er rapporteret i tidligere undersøgelser, som viste MACE-rater på omkring 10 % for begge trombocythæmmende midler . Undersøgelsen af Lee et al (2014) rapporterede også højere MACE-rater, den var 23,7 % for clopidogrel og 38 % for aspirin . Selv om denne undersøgelse også anvendte den samme database fra Taiwan NHID, var inklusionskriterierne helt anderledes, da målet var at sammenligne clopidogrel-initiering vs. aspirin-re-initiering med henblik på vaskulær risikoreduktion blandt patienter med iskæmisk slagtilfælde og aspirinresistens. Derfor var resultatet af denne undersøgelse til fordel for clopidogrel frem for genoptagelse af aspirin til reduktion af MACE-raten.
En anden undersøgelse, der anvendte Taiwan Stroke Registry (TSR), viste andre resultater. Selv om denne undersøgelse, der anvendte TSR, ikke målte MACE-raten, var de tilbagevendende slagtilfælde ret lave, 3,46 % for aspirin og 3,79 % for clopidogrel . TSR-programmet er et statsfinansieret projekt med 64 slagtilfældecentre på akademiske og kommunale sygehuse i Taiwan (de fleste tertiære sygehuse). TSR-data er blevet anerkendt som repræsentative for den nationale slagtilfældepopulation i NHIRD . NHIRD dækker imidlertid faktisk populationen af ambulante og indlagte patienter fra de lokale og primære hospitaler rundt om i Taiwan, men ikke kun tertiære hospitaler . Derfor kan patienternes karakteristika og resultater mellem disse to databaser være forskellige. Ikke desto mindre skal årsagen til de højere MACE-rater i den foreliggende undersøgelse stadig undersøges yderligere med mere detaljerede analyser af store databaser mellem NHIRD og TSR.
Et andet spørgsmål i den foreliggende undersøgelse drejede sig om sikkerhedsprofilen for aspirin og clopidogrel. Selv om risikoen for intracerebral blødning var ens mellem de to grupper, var GI-blødning mere almindeligt forekommende hos patienter på clopidogrel end hos patienter på aspirin. Det viste sig at være i modstrid med tidligere undersøgelser . Vi kunne dog ikke finde frem til årsagerne bag dette resultat. Dette resultat, sammen med de højere MACE-rater blandt clopidogrel-gruppen i den foreliggende undersøgelse, kan afspejle forskellene mellem praksis i den virkelige verden og kliniske forsøg.
I den foreliggende undersøgelse anvendte vi data fra den virkelige verden, der stammer fra praksis i den virkelige verden, som er mere i overensstemmelse med den virkelige verdens tilstand, ikke under den mere stringente udvælgelse af undersøgelsespopulationen i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er). Derfor kan virkningen og sikkerheden af trombocythæmmende midler give andre resultater. Data fra den virkelige verden og evidens fra den virkelige verden (RWE) anerkendes i stigende grad som værende af værdi i forbindelse med beslutninger om sundhedspleje. USA’s Food and Drug Administration (FDA) anvender data fra den virkelige verden og RWE til at overvåge lægemidlers sikkerhed og bivirkninger efter markedsføringen og til at træffe lovgivningsmæssige beslutninger. Udviklere af medicinske produkter bruger også data fra den virkelige verden og RWE til at støtte kliniske forsøg og observationsundersøgelser med henblik på at udvikle innovative nye behandlingsmetoder.
På grund af dets effektivitet, lave omkostninger og tilgængelighed på verdensplan anbefales aspirin stadig som førstevalg af trombocythæmmende middel til sekundær forebyggelse af slagtilfælde . Den farmakoøkonomiske analyse af aspirin versus clopidogrel har imidlertid hidtil været til fordel for clopidogrel på grundlag af data fra CAPRIE-forsøget . Omkostningseffektiviteten af begge lægemidler bør også omdefineres yderligere ved hjælp af RWE. Baseret på vores resultater ud over den opfattelse, at aspirin har meget lavere omkostninger end clopidogrel, foreslår vi, at aspirins effektivitet er overlegen i forhold til clopidogrel til forebyggelse af iskæmisk slagtilfælde på MACE-området. Resultater afledt af den foreliggende undersøgelse kan være af værdi til at hjælpe klinikere med at træffe beslutning om at vælge det mest hensigtsmæssige trombocythæmmende middel for at opnå bedre resultater på længere sigt.
Der er flere begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. For det første er der tale om en retrospektiv kohorteundersøgelse, hvor den kliniske beslutning om at vælge aspirin eller clopidogrel ikke var veldokumenteret. For det andet kan der, selv med PS-matching, stadig være iboende bias, herunder forvirrende faktorer forbundet med meget varierende sundhedsprofiler og samtidig brug af en række andre lægemidler end trombocythæmmende midler. Disse variabler kan påvirke sikkerheden og virkningen af trombocythæmmende midler og tilbøjeligheden til at udvikle MACE. For det tredje kan resultaterne af den foreliggende undersøgelse muligvis ikke anvendes på andre racer, da denne undersøgelse hovedsagelig omfattede etniske kinesiske patienter. For det fjerde var der ingen bivirkninger i databasen, der kunne berige sikkerhedsprofilen for de to anvendte trombocythæmmende midler. Derfor kunne dette spørgsmål ikke diskuteres yderligere. Endelig dækker den foreliggende undersøgelse kun en opfølgningsperiode på 1 år til bestemmelse af risikoen for MACE. Opfølgning i en længere periode vil sandsynligvis styrke den tilsyneladende forskel i langtidsrisikoen for udvikling af MACE mellem to patientpopulationer, der tager aspirin og clopidogrel til sekundær forebyggelse af slagtilfælde.