Epitelceller, som udgør nefronet, har kritiske funktioner i nyren. Inden for glomerulus opretholder podocytter den normale glomerulære arkitektur og barrierefunktion. Langs tubulus deltager epitelcellerne i omdannelsen af det glomerulære filtrat til en koncentreret urin, hvis sammensætning justeres for at opretholde organismen i en stabil tilstand. I det seneste årti er der gjort store fremskridt i vores forståelse af disse cellers biologi. Det drejer sig især om differentieringen af epitelceller i både prænatale og voksne nyrer, epitelcellernes rolle i begyndelsen og udviklingen af nyreforandringer og de mekanismer, hvorved nyreforandringer eventuelt repareres.
Den femte Journées Gabriel Richet, med titlen “Renal Epithelial Cells: Differentiation and Plasticity”, blev afholdt i Le Coudray Montceaux nær Paris den 14.-15. juni 2002. Dette symposium var et forum for eksperter inden for epitelcellebiologi og nyrepatofysiologi, hvor de kunne mødes og diskutere de seneste gennembrud inden for disse forskellige områder. Nye oplysninger er opsummeret nedenfor og præsenteres i detaljer i dette særnummer af Journal of the American Society of Nephrology.
I embryonale nyre og lunge resulterer specifikke epithel-mesenkymale interaktioner i forskellige aspekter af epithelknoppens forgrening. Vainio påpegede, at lokalisering af type XVIII kollagen, en komponent af ekstracellulær matrix (ECM), ville være en vigtig regulator af denne proces. Beviserne for denne hypotese omfatter (1) i organogeneseundersøgelser synes ekspression af type XVIII kollagen at være begrænset til spidsen af epitelknoppen i embryonale lunger og til stilken af ureterknoppen i embryonale nyrer, og (2) i vævsrekombinationsforsøg, der muliggør interaktion mellem ureterknoppen og lungemesenkym, omfordeles ekspression af type XVIII kollagen fra stilken til spidsregionen, og denne proces ledsages af ekspression af specifikke markører for lungernes udvikling. Yderligere oplysninger om differentiering af epitheliale knoppeceller og omdannelse af mesenkymale celler til epithelceller blev tilvejebragt af Rossert. Han understregede, at særlig vigtig er den specifikke rum- og tidsmæssige ekspression af transkriptionsfaktorer, såsom Pax2, Eya1 og Six2. Faktisk er der, selv om der er akkumuleret en stor mængde oplysninger om disse faktorers rolle i de tidlige faser af celledifferentieringen, mindre kendt om deres involvering i de terminale faser.
I den voksne nyre differentieres epitelceller fra den kortikale samleledning på to måder: hovedceller er involveret i vand-, natrium- og kaliumtransport, og interkalerede celler formidler syre-basetransport. Hagege og Richet påviste for første gang i 1970, at de interkalerede celler udviser to morfologiske former in vivo, og at deres respektive antal ændrer sig som funktion af syre-base-status. Disse celler, der nu betegnes α- og β-celler, har vist sig at udskille henholdsvis H+ og HCO3-. For nylig bekræftede Al-Awqati ved hjælp af en model af metabolisk acidose in vitro Hagege og Richets tidligere observation og foreslog muligheden af en omdannelse af β-celler til α-celler. Mekanismer, der ligger til grund for epithelial “plasticitet”, blev beskrevet i detaljer: sure medier inducerer ECM-lokalisering af et specifikt protein, hensin, som igen vender polariteten af H+ og HCO3- fluxen om.
Podocytter er involveret i adskillige arvelige sygdomme, der påvirker glomerulus og er karakteriseret ved proteinuri. Som illustreret af Gubler har identifikationen af genmutationer i disse arvelige sygdomme vist betydningen af podocytsplitmembranen i permselektivitetsprocessen. Proteiner, der danner barrieren, omfatter hovedsagelig nephrin, podocin og CD2AP. Nylige undersøgelser af actinin-4-genmutationer har understreget den yderligere rolle, som podocytcytocytcytoskelettet spiller. Podocytskader, der ses ved erhvervede nyresygdomme, kan også føre til ændringer i permselektiviteten og dermed til proteinuri. Ved membranøs glomerulonefritis, som er en af hovedårsagerne til nefrotisk syndrom, medfører ophobning af immundepoter i tæt kontakt med podocytfodprocesser f.eks. ændringer i podocytfænotypen, som igen er ansvarlig for udviklingen af proteinuri. Det er overraskende, at de antigener, der er involveret i dannelsen af sådanne aflejringer, ikke er velkarakteriseret. Ronco rapporterede det første tilfælde af membranøs glomerulonefritis, hvor målantigenet blev identificeret som et konstitutivt antigen, der udtrykkes på podocytten (neutral endopeptidase). Ved glomerulonefritis spiller podocytterne en central rolle ikke blot i initieringen af glomerulære læsioner, men også i udbredelsen af de veje, der fører til glomerulosclerose. Bruneval fremførte den fascinerende mulighed, at podocytter og parietale epitelceller kan transdifferentiere til makrofagiske celler og myofibroblaster. Epitel- til mesenkymal overgang ville være involveret i halvmåne-dannelse og progression mod fibrose, f.eks. i human pauci-immun halvmåne-glomerulonefritis, som antydet af den fælles ekspression af myofibroblast- og epithelmarkører i glomerulære læsioner.
Når glomerulære læsioner er etableret, udvider proteinuri sig, hvilket igen fremmer tubulointerstitiel inflammation og fibrose. Cellulære signalveje, der er involveret i denne proces, blev beskrevet i detaljer af Zoja. Urinproteiner binder sig til megalin og cubilin ved den apikale pol af epithelceller i proximale tubuli. Efterfølgende endocytose fører til aktivering af proteinkinase C, produktion af reaktive oxygenarter og til sidst NF-κB-translokation til kernen. Denne transkriptionsfaktor spiller en central rolle i ekspressionen af gener, der er involveret i inflammation og fibrose. Det er interessant, at ud over den tubulære væskesammensætning vil den tubulære væskestrømning i sig selv ændre fænotypen af epitelceller i den proximale tubulus. Essig rapporterede, at in vitro eller in vivo eksponering af disse celler for laminar flow inducerer en reorganisering af actincytoskelettet og derved reducerer ekspressionen af fibrinolytisk aktivitet. Dette kunne være en af de begivenheder, der ligger til grund for ECM-remodellering efter ødelæggelse af nefroner i forskellige nefropatier. Under disse forhold øges faktisk den tubulære strømningshastighed i de tilbageværende funktionelle nefroner.
Genoprettelse af nyrefunktionen efter alvorlig skade afhænger af udskiftning af nekrotiske epithelceller med funktionelt epithel. Nye epitelceller kan stamme fra stamceller fra nyrerne og/eller fra knoglemarv. Det er blevet observeret, at stamceller fra knoglemarv deltager i tubulær regenerering efter akut tubulær nekrose i både eksperimentelle modeller og hos mennesker. Ved at analysere nyrer, der er blevet transplanteret fra kvindelige til mandlige individer, har Poulsom leveret beviser for, at cirkulerende Y-kromosom-positive celler repopulerer tubuli og udviser en tubulær epithelial fænotype. Antallet af disse stamceller fra knoglemarven er dog begrænset, og reparationsprocessen er snarere relateret til dedifferentiering, migration og proliferation af de overlevende epitelceller. Bonventre har rapporteret, at genekspressionen i disse dedifferentierede celler gengiver de genekspressionsmønstre, der er typiske for nefronet under udvikling. Disse gener koder for transkriptionsfaktorer, vækstfaktorer, adhæsionsmolekyler og kemokiner. Af særlig interesse i denne sammenhæng er den nylige identifikation af kidney injury molecule-1, et transmembran-glykoprotein, der udtrykkes på dedifferentierede proximale tubulus-epitelceller, der undergår regeneration efter iskæmisk skade og muligvis er involveret i deres migration og proliferation.