I en undersøgelse med genetisk manipulerede mus har Johns Hopkins-forskere afdækket nogle nye molekylære detaljer, der ser ud til at forklare, hvordan elektrokonvulsiv terapi (ECT) hurtigt lindrer alvorlig depression hos pattedyr, formentlig også hos mennesker. De molekylære ændringer giver mulighed for mere kommunikation mellem neuroner i en specifik del af hjernen, som også er kendt for at reagere på antidepressive lægemidler.
I en rapport om deres undersøgelse, der blev offentliggjort online den 10. okt. 20 i Neuropsychopharmacology, siger forskerne, at resultaterne bør bidrage til at fremme udviklingen af behandlinger, der gør det samme som ECT uden risici og bivirkninger.
Nye hjerneceller udvikles i hjernens hippocampus efter elektrokonvulsiv terapi hos en rask mus (øverst) og en mus, der mangler proteinet Narp (nederst). De nye celler fra musene uden Narp har færre forgrenede dendritter, som er nødvendige for at kommunikere med nærliggende hjerneceller, end de raske mus har.
“ECT er den mest effektive behandling til rådighed for alvorlig og behandlingsresistent depression, men den kræver bedøvelse og kan forårsage bivirkninger som hukommelsestab,” siger Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., direktør for hjernestimuleringsprogrammet og lektor i psykiatri og adjunkt i adfærdsvidenskab ved Johns Hopkins University School of Medicine. “At finde ud af, hvordan ECT præcist virker på hjernen, er nøglen til at finde bedre alternativer.”
Den nye undersøgelse udvider arbejdet fra Reti og hans kolleger, hvis forskning for nylig har fokuseret på et gen i musens hippocampus-hjerne, der producerer proteinet Narp, der viste sig at være forbundet med afhængighed og såkaldt “motiveret adfærd” for mere end ti år siden, mens Reti arbejdede sammen med Jay Baraban på Johns Hopkins.
ECT, der gives til deprimerede patienter i narkose og efter indtagelse af et muskelafslappende middel, sender elektriske impulser til hjernen gennem elektroder, der er anbragt i hovedet. Den elektriske stimulering udløser et anfald. ECT gentages et par gange om ugen i en kort periode og eliminerer depressive symptomer i længere tid hos mange patienter.
I arbejdet med mus har Reti og andre tidligere vist, at inden for få minutter efter ECT aktiveres visse gener, bl.a. Narp, i hippocampus, en lille, søhesteformet del af hjernen i tindingelappen, som er med til at regulere følelser.
I den nye undersøgelse, der undersøger Narps rolle i ECT, brugte forskerne raske mus og mus, der er genetisk avlet til at mangle Narp.
Musene i begge grupper gennemgik ECT i fem sessioner, der blev givet gennem elektroder med øreklip. Separat fik begge typer mus “sham”-procedurer uden den elektriske impuls som kontrol. Hver ECT-session leverede en elektrisk puls på 0,5 millisekunder i 1 sekund med en frekvens på 100 Hertz og 40 milliamp strøm ca. 5 procent af den samlede elektriske ladning, der gives til en menneskelig patient.
Dernæst målte forskerne musenes adfærd ved hjælp af en velkendt svømmetest, hvor dyrene placeres i en tank fyldt med vand, mens forskerne måler, hvor længe de svømmer sammenlignet med, hvor længe de flyder.
En deprimeret mus vil bruge mere tid på at flyde svarende til at opgive aktiv svømning end en ikke-deprimeret mus. I en seks minutters test brugte raske mus omkring 50 sekunder af de sidste fire minutter på at flyde, mens musene uden Narp brugte omkring 80 sekunder på at flyde i denne tidsramme.
Forskerne siger, at resultaterne viser, at Narp er et specifikt mål, der er nødvendigt for ECT’s virkning som et antidepressivt middel.
I både raske mus og mus uden Narp aktiverede ECT genet c-Fos, der er kendt for at aktivere endnu flere gener, der aktiveres af ECT, inden for en time efter den sidste ECT-session.
Det var allerede kendt, at et par uger efter en ECT-procedure eller efter indtagelse af et effektivt antidepressivt middel, at stamceller i hippocampus tænder og laver flere kopier af hippocampus-neuroner.
For at se, om Narp spillede en rolle i dannelsen af disse nye celler i musene, injicerede forskerne et syntetisk molekyle, BrdU, for at markere og gøre det muligt at påvise de nyoprettede celler, der ville blive til neuroner i hippocampus. Både de raske mus og musene uden Narp havde tre gange så mange nye celler i hippocampus efter ECT som de mus, der fik skueproceduren.
Forskerne kiggede også på de dendritter, der vokser ud af disse nye hjerneceller, projektioner, der rækker ud og kommunikerer med nabocellerne. De visualiserede dendriterne ved at farve dem for proteinet DCX, som binder sig til cellens skelet. Omkring 24 timer efter den sidste ECT-session hos både raske mus og mus, der mangler Narp, fandt de, at de nye celler hos musene, der mangler Narp, havde langt færre forgreninger på deres dendritter end de celler, der fandtes i de raske mus’ hippocampus.
“Det, som alt dette fortæller os, er, at Narp synes at regulere kommunikationen med andre neuroner ved at danne nye synapser eller forbindelser, og det kan være den måde, hvorpå det til dels iværksætter sine antidepressive virkninger efter ECT,” siger Reti.
Forskerne testede raske mus for at se, om de reagerede på antidepressiv medicin. Ved hjælp af den tvungne svømmetest fandt de, at mus, der fik 10 milligram pr. kg injiceret ketamin, flød i ca. 75 sekunder sammenlignet med 110 sekunder for mus, der ikke fik stoffet. Forskerne kiggede derefter i musene uden Narp for at se, om de reagerede på ketamin. Mus uden Narp, der ikke fik stoffet, svævede i ca. 110 sekunder, mens mus uden Narp, der fik ketamin, svævede i ca. 90 sekunder.
“Det tyder på, at det at miste Narp ikke påvirker responsen på ketamin, hvilket betyder, at det antidepressive middel kan virke gennem en anden mekanisme end ECT, hvilket tyder på, at der kan være flere måder at behandle depression på, herunder ukendte veje, der bruger ECT’s mekanisme,” siger Reti.
Andre forfattere på undersøgelsen omfattede Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson og Jay Baraban fra Johns Hopkins; Kristen Maynard fra Lieber Institute for Brain Development og Barbara Hempstead fra Weill Cornell Medical College.
Undersøgelsen blev finansieret af bevillinger fra National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) og Eric og Alison Jager.
COI: Reti og Vaidya modtog gratis leverancer fra Neuronetics, Inc. Reti er en del af et klinisk TMS-forsøg med Brainsway, Inc. og det amerikanske forsvarsministerium.
Original Media Release: Reti er en del af et klinisk TMS-forsøg med Brainsway, Inc. og det amerikanske forsvarsministerium: Hvordan elektrokonvulsiv terapi afhjælper depressioner Per dyreforsøg