John R Speakman
Tilbage i 1962 foreslog James Neel “sparsomt gen”-hypotesen for at forklare de stigende epidemier af metabolisk syndrom – fedme og de tæt forbundne følgesygdomme – i hele den vestlige verden. Det blev foreslået, at eftersom fedme har en stærk genetisk komponent, var der tale om et klassisk tilfælde af evolutionær mismatchning. Neel hævdede, at gener for fedtaflejring var blevet udvalgt i tidligere tider, fordi personer, der kunne lagre fedt effektivt, ville være i stand til at overleve de regelmæssige hungersnødtilfælde. I moderne tider kommer denne hungersnød aldrig, og disse sparsomme gener bliver en belastning.
Og selv om hypotesen i det store og hele har overlevet i 50 år, har den ikke været uden kritikere, og den vigtigste af dem er John Speakman, som tidligere var direktør for Institute of Biological and Environmental Sciences ved University of Aberdeen, men nu kommer fra Institute of Genetics and Developmental Biology ved Chinese Academy of Sciences i Beijing. Speakman har i de senere år taget adskillige skud mod hypotesen om et sparsomt gen, men i denne nylige artikel i tidsskriftet Cell Metabolism går han til angreb på den.
I to tidligere artikler har Speakman fremsat følgende kritik af hypotesen om et sparsomt gen: at hungersnød er et forholdsvis nyt fænomen, ikke et fænomen fra palæolitisk tid; at hungersnød kun medfører en dødelighed på ca. 10% i en befolkning; fordi de fleste mennesker under hungersnød dør af sygdom, ikke af sult, ville der ikke være nogen væsentlig forskel i dødeligheden mellem magre og fedtfyldte individer; at der ikke er nogen nettoeffekt af hungersnød på frugtbarhed; og at der til dato ikke er blevet opdaget nogen overbevisende genkandidater for sparsommelige gener. Speakman hævder, at hvis sparsomme gener havde været så vigtige for overlevelsen, ville de være blevet fikseret i de menneskelige populationer – vi ville alle have dem, og vi ville alle vralte rundt med et usundt BMI – men det er tydeligvis ikke tilfældet. I mangel af stærke beviser for positiv udvælgelse, hævdede han engang, at enhver nuværende tendens til fedme bedre kan forklares med genetisk drift. Han kaldte sin idé for “drifty gene”-hypotesen. En simpel genetisk model, sagde Speakman i 2006, viser, at hungersnød ikke giver en tilstrækkelig selektiv fordel over en utilstrækkelig tidsperiode til, at et såkaldt sparsomt gen kan trænge igennem i en moderne menneskepopulation, så måske er det på tide at afblæse jagten på det sparsomme gen.
I sin seneste artikel bruger han body mass index som sin proxy for fedme og bruger offentlige data til at lokalisere signaturer af positiv selektion baseret på afledt allelfrekvens, genetisk diversitet, lange haplotyper og forskelle mellem befolkninger på SNP’er, der er identificeret i genom-dækkende associationsstudier for BMI. Han brugte SNP’er i nærheden af laktase (LCT), SLC24A5- og SLC45A2-generne som positive kontroller og 120 tilfældigt udvalgte SNP’er som negative kontroller. Han rapporterer: “Vi fandt beviser for positiv udvælgelse (p < 0,05) ved 9 ud af 115 BMI SNP’er. Fem af disse involverede imidlertid positiv selektion for den beskyttende allel (dvs. for slankhed). Det udbredte fravær af signaturer af positiv selektion, kombineret med selektion til fordel for slankhed på nogle alleler, støtter ikke forslaget om, at fedme gav en selektiv fordel til at overleve hungersnød, eller nogen anden selektiv fordel.”
Forudsat at du er tilfreds med, at BMI er en meget god proxy for fedme (og det er du måske ikke), synes Speakmans seneste resultater at slå hul på Neel. Men i retfærdighed fremlægger Speakman en kort liste over potentielle svagheder i hans data, idet han indrømmer, at BMI faktisk er en upræcis måling af kropsfedt, og disse resultater skal bakkes op af yderligere arbejde for at se, om de BMI-gener, han brugte, også knytter sig til kropsfedt ved hjælp af mere pålidelige indekser. Han siger, at nogle af de gener, som de identificerede, og som er forbundet med BMI, måske korrelerer bedre med tilknyttede faktorer som f.eks. aktivitetsniveauet. En anden potentiel svaghed, påpeger han, kan være, at SNP’erne for BMI tilsammen forklarer mindre end 3 % af variationen i kropsvægt, ud af de i alt ca. 65 %, som er blevet tilskrevet genetiske faktorer. Man kunne så argumentere for, siger han, at de loci, der forklarer de resterende 60+% af den genetiske varians, er der, hvor signalerne om stærk selektion er placeret. På nuværende tidspunkt, siger han, har vi ingen måde at løse dette på, bortset fra det faktum, at de SNP’er med størst effekt er dem, der er fremkommet i de nuværende GWAS’er for BMI, og derfor ville det være forventeligt, at sådanne SNP’er ville være mere tilbøjelige til at være under udvælgelse end SNP’er med meget mindre indvirkning på fedtlagringsniveauet. Det menes, om end det er omstridt, siger han, at varianter med kopiantal kan være vigtige for modtagelighed for fedme, og han ledte ikke efter dem. Han konkluderer: “Endelig er de statistikker, vi brugte her, hovedsageligt i stand til at opdage udvælgelsessignaturer, der er forbundet med ”hårde” selektive fejninger. For nylig er det blevet foreslået, at udvælgelse kan foregå på en baggrund af stående variation eller et “blødt sweep”. Dette rejser det scenarie, at måske har både ideerne om det sparsomme gen og det drivende gen været anvendelige i forskellige perioder i vores udviklingshistorie og i forskellige populationer, afhængigt af hyppigheden og forekomsten af hungersnød eller ændringer i prædationsrisikoen. Selektion for at overleve hungersnød kan så have fundet sted med mellemrum på baggrund af en baggrund af afvigende allelfrekvenser. De tilgængelige analyseteknikker til genomanalyse ville ikke gøre det muligt for os at påvise sådanne virkninger.” Ikke desto mindre fastholder han: “Ud fra vores nuværende resultater er der kun få beviser for at understøtte thrifty gen-hypotesen om, at fedme er konsekvensen af selektion under hungersnød eller faktisk at fedme er blevet positivt selekteret af en anden grund.”