6.4 Obsessiv-kompulsiv lidelse
NMDARMN er allestedsnærværende og er involveret i mange grundlæggende funktioner i CNS, herunder kognition, belønning, motorisk funktion osv. Dens modulering kan helt sikkert give gavnlige resultater i de kredsløb, der involverer disse funktioner. Set i bakspejlet er NMDA-forbedringsbehandling ganske vist særlig relevant for skizofreni i betragtning af, at NMDAR-antagonisterne genererer “skizofrenilignende” symptomer, men det er ikke overraskende, at behandlingen også er gavnlig for en række CNS-sygdomme. Faktisk er virkningen af NMDA-behandling ikke begrænset til skizofreni og depression. Effektiviteten var også blevet vist ved forbedring af symptomerne på obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) ved sarcosinbehandling (Wu, Tang, Lane, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), hvilket er i overensstemmelse med inddragelsen af glutamatergisk neurotransmission i kredsløbet af OCD (Pittenger, 2015).
OCD er en almindelig psykiatrisk lidelse, der påvirker 2-3% af befolkningen. Der er en ændring af den glutamatreceptormedierede neurotransmission i OCD; glutamatniveauer estimeret ved magnetisk resonansspektroskopi er signifikant forhøjet i caudat, men signifikant reduceret i den forreste cingulære cortex hos medicin-naive OCD-patienter (Rosenberg et al., 2000). NMDAR-antagonister såsom AP5, ketamin og phencyclidin forårsager en patologisk stigning af glutamat (Liu & Moghaddam, 1995), som er reversibel med enten NMDAR-agonister, såsom glycin, eller uspecifikke glutamatinhibitorer, såsom lamotrigin, i både dyre- og humane prækliniske undersøgelser (Anand et al., 2000). Genetiske foreningsundersøgelser af OCD har identificeret to modtagelighedsgener, der er afgørende for glutamatergisk neurotransmission: et glutamattransportergen, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), og NR2B-underenhedsgenet (Arnold et al., 2004). To nylige transgene dyremodeller af ændring af NMDA-funktionen viser tvangsmæssig adfærd: SAPAP3 knockout mus, som har striatum-specifik ændring af NMDAR underenhedssammensætningen (Welch et al., 2007), og G72/G30, en DAAO-regulator, transgene mus (Otte et al., 2009). Desuden forværrer NMDAR-antagonisten MK-801 repetitiv klatring og springende adfærd i en transgen D1CT-7 musemodel af comorbid Tourettes syndrom og OCD (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Derfor kan potentiering af NMDA-funktionen korrigere den maladaptive NMDARMN, der ligger til grund for OCD-adfærd, korrigere den maladaptive NMDARMN, der ligger til grund for OCD-adfærd. På den anden side hæmmer memantin, men ikke AMPA-antagonisten og riluzol, signifikant murin marmor-begravelsesadfærd, en potentiel dyremodel for OCD (Egashira et al., 2008). Infusion af ketamin giver en meget bedre behandlingsresponsrate, der kan vare ved i mindst 1 uge (Rodriguez et al., 2013). Samlet set tyder dette på, at både agonister og antagonister af NMDAR kan forbedre symptomerne på OCD, svarende til depression.
Diverse NMDAR-agonister og antagonister har differentielle regionale og tidsmæssige virkninger på det fronto-subkortikale kredsløb (FSC), da: (1) NMDAR’er er sammensat af forskellige underenheder og differentielt udtrykt både regionalt og tidsmæssigt under udviklingen (Monyer et al., 1992); og (2) alternativ sammensætning af NMDAR-underenhederne resulterer i funktionel diversitet af ionkanalen (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Polymorfi af NR2B-underenhedsgenet GRIN2B er blevet involveret i OCD, og den SAPAP3-gen-deleterede mus har et nedsat NR2A/NR2B-forhold i striatum med signifikant reducerede felt EPSC’er og udtrykker OCD-relateret fænotype (Welch et al., 2007). Synaptisk behandling af excitatorisk input er også forskellig i det ventromediale vs. dorsolaterale striatum (Chapman et al., 2003). I betragtning af de molekylære, anatomiske, udviklingsmæssige og fysiologiske kompleksiteter af NMDARMN kan den “direkte” og “indirekte” veje ubalancerede hypotese forklare de kliniske og prækliniske rapporter om, at både NMDAR-agonister og ukompetitive NMDAR-antagonister er effektive til OCD.
OCD er et andet eksempel på, at de bivalente NMDA-behandlinger – forstærkning eller hæmning – kan forbedre de involverede symptomer. Dette er i overensstemmelse med hypotesen om, at den ubalancerede glutamatergiske tone, snarere end at være for høj eller for lav, i FSC er forbundet med de adfærdsmæssige manifestationer af OCD (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Derfor kan en forbedring af NMDARMN i FSC for at opnå en afbalanceret tone mellem direkte og indirekte veje være gavnlig for patienter med OCD. For eksempel kan sarcosin udøve sin terapeutiske virkning gennem modulering af de ubalancerede “direkte” vs. “indirekte” veje i FSC, der er impliceret i OCD (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
I 3 caserapporter og 1 lille åbent forsøg viste memantin, en svag ikke-kompetitiv NMDAR-antagonist uden konkurrence, sig at være effektiv som tillægsbehandling til resistent OCD (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Efter et nyt paradigme, der anvender d-cycloserin, en partiel agonist, der virker på NMDAR-koagoniststedet, til at lette eksponeringsterapi for angstlidelser (Rothbaum, 2008), fandt 2 forsøg på OCD fordel af supplerende d-cycloserinbehandling i forhold til placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-Cycloserin er kritisk impliceret i frygtindlæring og frygteudslettelse hos både gnavere og mennesker. Specifikt blokerer NMDA-antagonister frygtudslettelse hos gnavere, mens NMDA-agonister forbedrer frygtudslettelse. Langtidsadministration af forskellige klasser af antidepressiva nedregulerer NMDAR-underenheder samt det co-agoniststed, som d-cycloserin binder sig til, mens imipramin ophæver den normale d-cycloserin-inducerede lettelse af frygtudslettelse hos rotter, og omfanget af d-cycloserin-faciliteret virtual reality-terapi for posttraumatisk stresslidelse er mindre hos patienter, der modtager psykotrope lægemidler såsom SRI’er.
I overensstemmelse med interaktionen mellem d-cycloserin og antidepressiva forstærker d-cycloserin ikke virkningerne af kognitiv adfærdsterapi (CBT), men viser en signifikant interaktion med den antidepressive medicin. Dette tyder på, at antidepressiva kan være udskiftelige med d-cycloserin for at blokere dets faciliterende virkning på frygteudslettelse (Andersson et al., 2015). Derfor kan brugen af d-cycloserin være en lovende strategi til forbedring af OCD-symptomer, men bør kun begrænses til patienter uden antidepressive midler. Interessant nok kan SRI og NMDA-stoffet virke på det samme neuronale substrat for at forbedre symptomerne på OCD. Farmakoterapi med SRI’er eller eksponeringsbaseret psykoterapi forbedrer kun 40-60 % af patienterne. Derfor er det vigtigt at undersøge, om der er en behandlingsvej, der kan henvende sig til de forskellige subpopulationer, der reagerer på SRI (CBT) vs. NMDA-agenter.
I vores forsøg med sarcosin til patienter med OCD forekommer effekten af sarcosin med doser, der er lavere end for patienter med skizofreni (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Patienterne får en gennemsnitlig sarcosindosis på 1520 ± 549 mg/dag. De gennemsnitlige indledende og endelige scoringer af Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) og Hamilton Anxiety Scales falder signifikant over tid. Det er interessant, at lægemiddelnaive forsøgspersoner reagerer mere positivt end forsøgspersoner, der tidligere har været udsat for SRI-behandling; 4 (50 %) lægemiddelnaive forsøgspersoner vurderes som responders (symptomreduktionsinterval: 46,7-69,2 %). Faldet i Y-BOCS-scorerne er også større i de drug-naïve end i de ikke-naïve grupper. Vores resultater er i overensstemmelse med en gensidigt eksklusiv virkning mellem SRI’er og NMDA-midlerne (Andersson et al., 2015). Desuden er responset hurtigt i de første to uger ved sarcosinbehandling. Fem af de 8 endelige responders opfyldte kriterierne for respons inden for 2-4 uger efter sarcosinbehandling, hvilket er hurtigere end indtræden af terapeutisk respons med SRI’er.
Sarcosin forbedrede også signifikant OCD-symptomer hos 27% (3 ud af 11) af patienterne i add-on-gruppen. NMDAR-antagonister har direkte eller indirekte virkninger på monoaminsystemer ved at blokere NMDAR placeret på glutamatergiske og GABAergiske neuroner (Egashira et al., 2008). Alternativt kan GlyT-1-hæmmere ikke kun genoprette glutamatergisk indflydelse på raphe serotonerge neuroner, hvilket fører til normaliseret GABA/glutamat-balance i hjernebarken og generel hæmning på præfrontale neuronale kredsløb, men også direkte udøve deres virkning på vejene i FSC.
Toptaget finder vi, at behandlingseffekterne af SRI og NMDAR-agenter ikke er additive, men næsten “gensidigt udelukkende”. Det er muligt, at den terapeutiske virkning af SRI eller sarcosin til OCD konvergerer mod FSC ved at mindske den ventromediale basalganglia-aktivitet i forhold til aktiviteten i det dorsolaterale system eller ved at reducere glutamatergiske hyperaktiviteter i den frontale cortex. Enten SRI- eller NMDAR-midler alene kan nå et terapeutisk loft, og kombinationsbehandling kan ikke give mere forbedring som i SRI-nonnaïve-gruppen. Dette kan forstås under forudsætning af, at: (1) de cortico-raphe glutamatergiske og raphe-cortikale serotonergiske projektioner kan danne et loop, hvorved excitatoriske input-signaler omdannes til inhibitorisk output, der projiceres tilbage til hjernebarken; (2) kronisk administration af SRI fører til adaptiv ekspression af NMDAR-underenheder og regionsspecifik ændring af NMDARMN i CNS; og (3) serotonin kan udøve dobbelt virkning ved at stimulere 5-HT 2A-receptorer på GABA-interneuroner og 5-HT1A-receptorer på glutamatergiske neuroner i den præfrontale cortex og dermed indirekte hæmme det primære glutamatergiske output til det ventrale striatum.