For Saturday Night Live arbejdede Shannon som værtinde på restauranten Cravings på Sunset Boulevard og som maddemopige i Gelson’s supermarked i Marina Del Rey. Hun gik til audition til sin første store filmrolle og blev castet, idet hun spillede birollen Meg i gyserfilmens genindspilning af The Phantom of the Opera fra 1989, med Robert Englund. I 1991 havde hun en kort optræden i anden sæson af Twin Peaks som “the happy helping hand lady”, og i 1993 optrådte hun med mindre roller i tre episoder af In Living Color, den første i en falsk tv-reklame med Shawn Wayans, der spillede Chris Rock, den anden i en sketch med Jim Carrey, hvor hun spillede LAPD-sergent Stacey Koon, og den tredje var en parodi på Star Trek.
Shannons store gennembrud kom i februar 1995, da hun blev ansat som hovedrolleindehaver i Saturday Night Live som erstatning for Janeane Garofalo, efter at Garofalo forlod midt i sæsonen på grund af kreative uoverensstemmelser. Shannon var et af de få castmedlemmer, der blev beholdt (sammen med David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney og Tim Meadows), da Lorne Michaels reviderede sit cast og sine forfattere til sæson 21 (1995-96).
Hun medvirkede i et afsnit af Seinfeld fra 1997 med titlen “The Summer of George”, hvor hun spillede Sam, kollegaen, der drev Elaine Benes til vanvid, fordi hun ikke svingede med armene, mens hun gik. Hun var også med i Sheryl Crow’s video til sangen “A Change (Will Do You Good)” og spillede den tilbagevendende rolle som den skøre nabo Val Bassett, Grace Adlers nemesis, i Will & Grace, hvor hun medvirkede i fem episoder i løbet af sitcomens otte sæsoner. I 1998 spillede hun rollen som Emily Sanderson i filmen A Night at the Roxbury med Will Ferrell og Chris Kattan, som også var med i SNL på det tidspunkt, og hun medvirkede også i Sex and the City i en række episoder.
I 1999 spillede Shannon med i Superstar, en spillefilm baseret på hendes mest berømte SNL-figur, Mary Katherine Gallagher, den akavede katolske skoleelev, der stræber efter at blive en musikalsk superstjerne.
I løbet af sin tid på SNL fandt Shannon også tid til at spille med i filmen Never Been Kissed (1999) og How The Grinch Stole Christmas (2000) og Serendipity over for Kate Beckinsale (2001). Shannon forlod SNL i 2001 og overgik Victoria Jackson som showets længst siddende kvindelige castmedlem (hun er siden blevet overgået af Rachel Dratch, Maya Rudolph og Amy Poehler). I 2003 medvirkede hun i den romantiske komedie My Boss’s Daughter og tv-genopførelsen af The Music Man.
I 2004 medvirkede hun i en kortlivet Fox network tv-serie Cracking Up sammen med skuespilleren Jason Schwartzman, skabt af Mike White. Samme år medvirkede hun som gæstestjerne i et afsnit af Scrubs og spillede rollen som Mrs. Baker i filmen Good Boy!. I 2006 var Shannon med i Sofia Coppolas instruerede film Marie Antoinette i rollen som tante Victoire. Året efter havde Shannon en gæstestjerne i ABC’s Pushing Daisies, og hun medvirkede i filmen Evan Almighty. Shannon tog også et sjældent skridt til drama, idet hun medvirkede i Mike Whites film Year of the Dog i 2007. I 2013 sluttede Shannon sig igen til White og spillede hans kærlighedsinteresse Eileen i HBO-serien Enlightened, for hvilken hun blev nomineret til en Emmy for fremragende gæsteskuespillerinde.
Shannon var vært for Saturday Night Live den 12. maj 2007, hvilket gjorde hende til det andet tidligere kvindelige castmedlem til at være vært (efter Julia Louis-Dreyfus) og den første til at have været castmedlem for Lorne Michaels (Louis-Dreyfus var castmedlem under Dick Ebersol).
I 2008 spillede Shannon hovedrollen som Kath i den amerikanske version af den succesfulde australske sitcom Kath & Kim.
I begyndelsen af 2010 fik Shannon en tilbagevendende rolle i tv-serien Glee på Fox i rollen som Brenda Castle, en astronomi- og badmintonlærer, der har en rivalisering med hovedpersonen Sue Sylvester.
Hun vendte tilbage til Saturday Night Live i et særligt Mors Dag-episode den 8. maj 2010, og også i oktober 2010 i genforeningsspecialet “Women of SNL”.
Shannon erstattede Katie Finneran i rollen som Marge McDougall i genoplivningen af Promises, Promises på Broadway den 12. oktober 2010, og blev til lukningen den 2. januar 2011 sammen med medspillerne Sean Hayes og Kristin Chenoweth.
Shannons første børnebog, Tilly the Trickster, blev udgivet 1. september 2011.
I foråret 2012 har hun erstattet Pauley Perrette som talsmand for Expedia.
I 2015 spillede Shannon hovedrollen i Sundance-premieren Me and Earl and the Dying Girl instrueret af Alfonso Gomez-Rejon. Hun var gæst sammen med Denis Leary i The Tonight Show Starring Jimmy Fallon den 9. juni 2015.
I 2016 spillede Shannon med i HBO-komedien Divorce over for Sarah Jessica Parker og Thomas Haden Church.
Shannon vandt i 2017 Film Independent Spirit Award for bedste kvindelige birolle for sin præstation i det meget roste drama Other People. Hun havde premiere på to film på Sundance Film Festival i 2017: The Little Hours og Fun Mom Dinner.
I 2018 var Shannon medvært på Rose Parade sammen med Will Ferrell på Amazon Prime Video i rollen som de fiktive lokale tv-personligheder Tish og Cord. I 2018 var Shannon og Ferrell medværter på HBO’s udsendelse af prins Harry og Meghan Markles bryllup som deres karakterer Tish og Cord.
I 2018 medvirkede Shannon i den anmelderroste Netflix-film Private Life, hvor hun spillede den pikante Cynthia, over for Kathryn Hahn, Paul Giamatti og Kayli Carter.