Molekylær og klinisk onkologi

Indledning

Trimodal behandling bestående af induktionskemoradioterapi (CRT) efterfulgt af kirurgi er en potentiel behandlingsmulighed for lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). To randomiserede fase III-forsøg undersøgte den prognostiske effekt af kirurgi efter induktions-CRT hos patienter med mediastinal lymfeknudemetastase (1,2). Selv om disse undersøgelser ikke påviste en fordel ved tilføjelse af kirurgi i den samlede patientpopulation, viste subgruppeanalysen af det intergruppale forsøg 0139, at kirurgisk resektion efter induktions-CRT var fordelagtig for dem, der ikke gennemgik pneumonectomi, hvilket i høj grad tyder på betydningen af en hensigtsmæssig patientudvælgelse (2).Identificering af faktorer til udvælgelse af patienter, der sandsynligvis vil have gavn af trimodal behandling, er således afgørende for fastlæggelsen af den optimale terapeutiske strategi.

Kliniske faktorer, der vurderes inden behandlingsstart, er potentielle prædiktorer for dårligt patientresultat. Blandt disse faktorer har flereforskere rapporteret, at tumorens oprindelse i underlappen er forbundet med en ugunstig prognose for kirurgisk behandlede patienter (3-5). Kontroversielle resultater fra patienter med NSCLC i tidligt stadie tyder imidlertid på, at der ikke er nogen prognostisk forskel i forhold til tumorens placering (6).

I denne undersøgelse undersøgte vi retrospektivt den prognostiske betydning af tumorens placering hos NSCLC-patienter med klinisk (c) N2/3-sygdom, der modtager trimodal behandling.

Patienter og metoder

Patienter

Induktions CRT er blevet anvendt til lokalt fremskredenNSCLC på Okayama University Hospital siden 1998 (7,8). Blandt de102 NSCLC-patienter, der gennemgik induktions-CRT efterfulgt af kirurgi mellem januar 1999 og november 2011 på vores institution, blev 76 patienter med cN2/3 stadium III-sygdom indskrevet i denne retrospektive undersøgelse. Der blev foretaget en gennemgang af journalerne for de NSCLC-patienter, der havde gennemgået induktions-CRT efterfulgt af kirurgi.Staging blev udført i henhold til International Association of the Study of Lung Cancer TNM-stadiesystem for NSCLC, 7. udgave(9). Sygdomsstadiet blev bestemt ved hjælp af røntgenfotografering af brystet, forstærket CT-scanning af brystet og maven, forstærket MR-scanning af hjernen, radionuklidskanning af knoglerne eller 18-fluoro-2-deoxyglucose positronemissionstomografi-CT-scanning og bronkoskopi. De regionale mediastinale lymfeknuder for hver lobe blev defineret som følger: højre øvre lobe (RUL) for overlegne mediastinale knuder, højre midterlobe (RML) for overlegne mediastinale og subkarinale knuder, højre nedre lobe (RLL) for subkarinale og inferiore mediastinale knuder, venstre øvre lobe (LUL) for overlegne mediastinale knuder og venstre nedre lobe (LLL) for subkarinale og inferiore mediastinale knuder.Metastatiske lymfeknuder, der strækker sig over regionale knuder, blev defineret som værende uden for de regionale knuder. En del af patienterne fik foretaget en cervikal mediastinoskopi for at vurdere bilaterale knudepunkter. 2og 4 og subcarinal station 7.

Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional ReviewBoard/Ethics Committee of Okayama University, Okayama, Japan.

Induktionsbehandling, kirurgi ogadjuverende behandling

Induktions CRT blev udført som tidligere beskrevet(7). Kort fortalt blev docetaxel (40mg/m2) administreret intravenøst efterfulgt afcisplatin (40 mg/m2) før strålebehandling på dag 1 og8. Kemoterapien blev gentaget med 3 eller 4 ugers mellemrum.Strålebehandling blev indledt den første dag af kemoterapien med en6-10 MV lineær accelerator. Der blev planlagt en samlet stråledosis på 40-60 Gy ved hjælp af en konventionel fraktioneringsprotokol (2 Gy/dag). Det oprindelige volumen omfattede det primære tumorsted med en margen på 2 cm omkring massen, det ipsilaterale hilum og hele mediastinums bredde med en margen på 1 cm omkring det røntgenmæssigt synlige område af involvering, der strækker sig nedad til 2 cm under carina eller 2 cm under den røntgenmæssigt identificerede tumormasse. Efter induktion af CRT blev patienterne vurderet for deres reaktion på behandlingen. Patienter uden progressiv sygdom (PD) og/eller i god almen tilstand blev opereret.

Den kirurgiske procedure blev fastlagt på grundlag af sygdommens omfang før induktionsbehandlingen. Der blev foretaget resektion med rekonstruktion af brystvæggen eller større kar, hvis det var nødvendigt. Bronkestumpen blev dækket med pericardialt fedtvæv eller en interkostal muskelstilk. Når der blev foretaget en sleeveresektion, blev det store omentum anvendt til at omvikle anastomosen. Selv om posterolateral thorakotomi var den grundlæggende tilgang, blev der anvendt en median sternotomi eller en trap-door tilgang til patienter med supraklavikulær eller kontralateral mediastinal lymfeknudemetastase, eller når det var nødvendigt at sikre store kar, såsom den vigtigste lungearterie, for at sikre en sikker resektion.Der blev rutinemæssigt foretaget en fuldstændig ipsilateral superior mediastinal og subcarinal lymfeknudeudskæring. For patienter med primær underlaplæsioner blev også lymfeknuderne på station 8 og 9 resekteret. Postoperativ behandling blev overladt til den primære læges skøn.

Vurdering

Radiologisk respons blev vurderet ved hjælp af EasternCooperative Oncology Group (ECOG)-kriterierne med visse modifikationer, som tidligere rapporteret, og blev klassificeret som komplet respons (CR), partielt respons (PR), stabil sygdom (SD) og PD (7,10). De anastomosekomplikationer omfattede bronchopleural eller bronchovaskulær fistel, blødning, bronchialstenose og malaci. Som en del af den rutinemæssige opfølgning blev der gentaget en chestand abdominal CT-undersøgelse og en forbedret MR-undersøgelse af hjernen hver 3. måned i mindst de første 2 år og hver 6. måned i de 3-5 år efter afslutningen af den trimodale terapi.

Statistisk analyse

Den samlede overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) blev beregnet fra datoen for påbegyndelse af induktionsCRT indtil datoen for død eller den sidste opfølgning for OS og indtilbekræftet død af enhver årsag eller sygdomsrecidiv på et lokalt eller fjernt sted for DFS. Lokoregionalt recidiv blev defineret som et recidiv, der udviklede sig i det ipsilaterale bryst eller mediastinum, og fjernrecidiv som et recidiv, der udviklede sig et hvilket som helst andet sted.

Vilcoxon rangsummetest og Fisher′s exacttest blev anvendt til at sammenligne forskellene mellem to grupper, alt efter hvad der var relevant. Der blev foretaget en univariat analyse af OS og DFS ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden med log-rank-test. Alle data blev analyseret ved hjælp af JMP-software, version 9.0.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA). De statistiske tests var dobbeltsidede, ogP<0,05 blev defineret som indikerende statistisk signifikanteforskelle.

Resultater

Patientkarakteristika

Mellem januar 1999 og november 2011 blev i alt102 NSCLC-patienter opereret efter CRT på OkayamaUniversity Hospital. Patienter med Pancoast-tumorer eller cN0/1-sygdomblev udelukket. Som følge heraf blev 76 patienter med cN2/3-sygdom indskrevet i denne retrospektive undersøgelse. Patientkarakteristika er opsummeret i tabel I. Patienternes medianalder var 60 år (interval, 31-76 år). De 76 patienter omfattede 53 mænd og 23 kvinder, 43 med adenokarcinomer og 33 med ikke-adenokarcinomer. Af de 76 patienter havde 44 patienter stadium IIIA og 32 havde stadium IIIB-sygdom. Primærtumorerne var placeret i RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) og LLL (7 patienter).Mediastinal lymfeknudemetastase blev patologisk bekræftet hos36 patienter ved mediastinoskopi eller endobronchial ultralydsvejledt transbronchial biopsi før induktion af CRT.

Trimodalitetsbehandling

Af de 76 patienter havde 49 gennemført den planlagteinduktions-CRT uden dosisreduktion af kemoterapi eller strålebehandling. Toksiciteterne svarede til dem, der tidligere er beskrevet (7). Den mediane stråledosis var 46 Gy. Det radiologiske respons var CR hos 1 patient (1,3 %), PR hos 35 (46,1 %) og SD hos 40 (52,6 %), mens der ikke var nogen rapporterede tilfælde af PD (tabel I).Der blev udført lobectomi hos 54 patienter, sleeve lobectomi hos 10, bilobectomi hos 7 og pneumonectomi hos 5 patienter. Alle patienterne gennemgik en komplet resektion med en negativ bronkialmargin, der blev bekræftet ved frosset snit. Medianen af det postoperative hospitalsophold var 23 dage. Alvorlige postoperative lungekomplikationer, herunder anastomosekomplikationer og empyem, opstod hos 4 patienter. Der blev ikke rapporteret nogen trimodalitetsbehandlingsrelateret dødelighed.

Lobespecifikt behandlingssvar og overlevelse

Patientkarakteristika og behandlingssvar hos patienter med ikke-nedre lobetumorer og nedre lobetumorer er vist i tabel I. Der var en signifikant forskel i forekomsten af beyond regional nodalmetastase mellem non-lower lobe- og lower lobe-tumorer. Nedre lobetumorer var forbundet med en højere incidens af metastaser uden for regionale knuder sammenlignet med ikke-nedre lobetumorer (henholdsvis 61,1 vs. 20,7 %; P=0,0016). Radiologiske responser (CR eller PR) blev dokumenteret hos 27 (46,6 %) af patienterne med ikke-nedre lobetumorer og 9 (50,0 %) af patienterne med nedre lobetumorer (P=0,72). Alvorlige postoperative komplikationer, herunder empyem og anastomokomplikationer, opstod hos 2 patienter (3,4 %) med non-lower lobe- og 2 (1,1 %) med lower lobe-tumorer (P=0,24). Adjuverende behandling blev givet til 25 patienter (43,1 %) med ikke-nedre lapper og 5 (27,8 %) med tumorer i nedre lapper (P=0,28).

På tidspunktet for dataanalysen i juni 2013 var den 5-årige OS og DFS henholdsvis 69,4 og 53,5 %. Den mediane opfølgningsperiode var 64 måneder. For at klarlægge de prognostiske faktorer før og efter behandlingen analyserede vi separat de prognostiske faktorer før og efter behandlingen. Den signifikante prognostiske faktor for OS før behandling viste sig at være tumorplacering og tilstedeværelse af mere end regionale nodale metastaser. De signifikanteprognostiske faktorer for DFS var tumorplacering, cN-stadie og tilstedeværelse af andre end regionale nodalmetastaser (tabel II). Blandt de behandlingsrelaterede faktorer var der ingen signifikant prognostisk faktor for OS, mens radiologisk respons var den eneste signifikante prognostiske faktor for DFS.

For hele patientgruppen var tumorer i underlappen forbundet med signifikant kortere OS og DFS sammenlignet med andre lokaliseringer (OS, P=0,022; og DFS, P=0,0007; Fig. 1A og B). De respektive 5-års OS og DFS var 77,0 og 64,4 % for tumorer, der ikke var i nedre lobe, og 37,9 og 20,1 % for tumorer i nedre lobe. Sygdommen recidiverede som fjernmetastaser hos 14 og lokoregionalt recidiv hos 5 patienter med ikke-nedre lobe-tumorer og som fjernmetastaser hos 11 og lokoregionalt recidiv hos 2 patienter med nedre lobe-tumorer (P=0,67).

Når analysen blev begrænset til patologisk bevist N2/3-sygdom før induktions-CRT (n=36), havde patienter med tumorer i nedre lobe en tendens til at have en ugunstig OS (P=0,068) ogDFS (P=0,0075) sammenlignet med patienter med tumorer uden for nedre lobe (tabel III). De respektive 5-årsOS og DFS var 80,4 og 66,0 % hos patienter med ikke-nedre lobetumorer og 38,1 og 14,3 % hos dem med tumorer i nedre lobe.

Diskussion

I denne undersøgelse viste vi, at tumorer, der stammer fra den nederste lobe, var forbundet med en dårlig prognose hos patienter med lokalt fremskreden NSCLC behandlet med trimodalitetsbehandling. Patientkarakteristika var ens mellem de to grupper, og der var ingen signifikante forskelle i effekten af induktions-CRT mellem patienter med tumorer, der ikke stammer fra nedre lobe, og patienter med tumorer, der stammer fra nedre lobe.

En mulig forklaring på vores resultater er, at NSCLC-patienter med tumorer, der stammer fra nedre lobe, på diagnosetidspunktet havde en mere omfattende sygdom end forventet. Rocha etal (11) påviste i deres prospektive kohortestudie af 109 NSCLC-patienter, at en lavere lobelokalisering af den primære tumor var signifikant forbundet medupstaging efter operation for NSCLC i tidligt stadie (cstadium I/II).Kudo et al (5) rapporterede også i deres retrospektive kohortestudie af 978 NSCLC-patienter, at OS-satserne var ens mellem patienter med LLL og patienter med ikke-LLL-tumorer, uanset stadium, selv om 5-års OS-satserne var signifikant dårligere for LLL-tumorer sammenlignet med ikke-linkse lowertumorer blandt patienter med lymfeknudemetastase. Vores resultater viste faktisk, at tumorer i nedre lobe var forbundet med en signifikant højere forekomst af regionale nodalmetastaser end tumorer uden for nedre lobe sammenlignet med tumorer uden for nedre lobe. Desuden er det blevet rapporteret, at LLL-tumorer anatomisk set har en tendens til at metastasere til de kontralaterale mediastinale knuder via subkarinale knuder lettere sammenlignet med RLL-tumorer (12).I betragtning af disse observationer bidrager den højere hyppighed af lymfeknudemetastaser fra tumorer i nedre lapper muligvis til den ugunstige prognose hos patienter med sådanne tumorer blandt patientpopulationen med samme cstage, baseret på radiografisk evaluering. Der var ingen signifikant forskel i OS og DFS mellem tumorer med oprindelse i højre eller venstre nedre lobe. Vores resultater, sammen med resultaterne af tidligere undersøgelser, tyder også på, at tumorens placering kan være en prognostisk faktor, og at den bør indgå som en stratificeringsfaktor i udformningen af randomiserede undersøgelser, som f.eks. intergruppeforsøg 0139. Ubalanceret fordeling af tumorplacering i hver arm kan påvirke behandlingsresultatet betydeligt i randomiserede undersøgelser.

Der var ingen statistisk signifikant forskel i virkningerne af induktions-CRT mellem ikke-nedre lobetumorer og nedre lobetumorer, selv om sidstnævnte var forbundet med en dårligere patologisk CR-rate (nedre lobetumorer vs. ikke-nedre lobetumorer, 22,2 vs. 31,0 %). Underlappetumorer kan generelt være mere påvirket af åndedrætsbevægelser under strålebehandling end ikke-underlappetumorer, og strålefeltet kan være bredere i underlappetumorer end i ikke-underlappetumorer (13). Selv om den nøjagtige årsag ikke er kendt, kan forskellen i åndedrætsbevægelse under strålebehandling være ansvarlig for den dårlige prognose for patienter med nedre lobetumorer.

Begrænsningerne ved denne undersøgelse omfatter dens retrospektive karakter og den lille stikprøvestørrelse, hvilket tyder på, at der kan være en betydelig selektionsbias til stede. Desuden blev N2/3-stadiet ikke bekræftet patologisk før induktion af CRT, og visse tilfælde blev overvurderet som avancerede stadier. Derfor foretog vi en analyse, der var begrænset til de 36 tilfælde af patologisk påvist N2/3-sygdom. Der var en tendens til dårlig overlevelse hos patienter med tumorer i de nedre lapper sammenlignet med patienter med tumorer uden for de nedre lapper.

Sammenfattende viste det sig, at tumorer fra de nedre lapper af lungerne var en dårlig prognostisk faktor hos NSCLC-patienter med N2/3-sygdom, der modtog trimodal behandling. Vores resultater tyder på, at ved udformning af randomiserede undersøgelser af lokalt fremskreden NSCLC med mediastinal metastase, især når der indgår trimodalitetsbehandling i protokollen, bør tumorplacering overvejes som en stratificeringsfaktor.

Akkrediteringsbidrag

Katsuyuki Hotta har modtaget honorarer fra ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan og Pfizer. Katsuyuki Kiura har modtaget honorarer fra AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis og Taiho Pharmaceutical.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomiseret kontrolleret forsøg med resektion versus strålebehandling efter induktionskemoterapi i stadium IIIA-N2 ikke-småcellet lungekræft. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al: Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomisedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: theesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A og Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumores located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumors in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumorplacering er ikke en uafhængig prognostisk faktor i tidlig fase af ikke-småcellet lungekræft. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Præoperativ samtidig kemoradioterapi med cisplatin ogdocetaxel hos patienter med lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induction chemoradiotherapy is superior to induction chemotherapyfor the survival of non-small-cell lung cancer patients withpathological mediastinal lymfeknude metastase. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Deltagerinstitutioner: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: forslag til revision af TNM-stadiegrupperingerne i den kommende (syvende) udgave af TNM-klassifikationen af ondartede tumorer. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G ogSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by the lymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Indflydelse af tumorens omfang og placering på behandlingsresultatet hos patienter med ikke-småcellet lungekræft i stadium III behandlet med strålebehandling. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI