FOREBETINGELSER
Metronidazol Vaginal Gel giver minimale top serumniveauer og systemisk eksponering (AUC’er) af metronidazol sammenlignet med oral dosering af 500 mg metronidazol. Selv om disse lavere eksponeringsniveauer er mindre tilbøjelige til at give de almindelige reaktioner, der ses med oral metronidazol, kan muligheden for disse og andre reaktioner ikke udelukkes på nuværende tidspunkt. Data fra velkontrollerede forsøg, der direkte sammenligner metronidazol administreret oralt med metronidazol administreret vaginalt, er ikke tilgængelige.
Generelt:
Patienter med alvorlig leversygdom metaboliserer metronidazol langsomt. Dette resulterer i ophobning af metronidazol og dets metabolitter i plasmaet. Følgelig skal metronidazol vaginal gel til sådanne patienter administreres med forsigtighed.
Kendt eller tidligere uerkendt vaginal candidiasis kan præsentere mere fremtrædende symptomer under behandling med metronidazol vaginal gel. Ca. 6-10 % af patienter behandlet med metronidazol vaginal gel udviklede symptomatisk Candida vaginitis under eller umiddelbart efter behandlingen.
Disulfiram-lignende reaktion på alkohol er blevet rapporteret med oral metronidazol, hvorfor muligheden for, at en sådan reaktion kan forekomme under behandling med metronidazol vaginal gel ikke kan udelukkes.
Metronidazol vaginal gel indeholder ingredienser, der kan forårsage svie og irritation af øjet. I tilfælde af utilsigtet kontakt med øjet skal øjet skylles med rigelige mængder koldt vand fra hanen.
Informationer til patienten:
Patienten skal advares mod at drikke alkohol under behandling med metronidazol vaginal gel. Selv om blodniveauerne er betydeligt lavere med Metronidazol Vaginal Gel end med sædvanlige doser af oral metronidazol, kan en mulig interaktion med alkohol ikke udelukkes.
Patienten skal instrueres om ikke at have vaginalt samleje under behandling med dette produkt.
Lægemiddelinteraktioner:
Oral metronidazol er blevet rapporteret til at potensere den antikoagulerende virkning af warfarin og andre coumarin antikoagulantia, hvilket resulterer i en forlængelse af protrombintiden. Denne mulige lægemiddelinteraktion bør overvejes, når metronidazol vaginal gel ordineres til patienter i denne type antikoagulerende behandling.
På patienter, der er stabiliseret på relativt høje doser lithium, har kortvarig oral metronidazolbehandling været forbundet med forhøjelse af serumlithiumniveauet og i enkelte tilfælde tegn på lithiumtoksicitet.
Brug af cimetidin sammen med oral metronidazol kan forlænge halveringstiden og nedsætte plasmaclearance af metronidazol.
Interaktioner mellem lægemiddel og laboratorieprøver:
Metronidazol kan interferere med visse typer af bestemmelser af serumkemiske værdier, såsom aspartataminotransferase (AST, SGOT), alaninaminotransferase (ALT, SGPT), laktatdehydrogenase (LDH), triglycerider og glukosehexokinase. Der kan forekomme værdier på nul. Alle de assays, hvor der er rapporteret om interferens, involverer enzymatisk kobling af assayet til oxidation-reduktion af nikotinamid-adenin-dinukleotider (NAD + NADH). Interferens skyldes ligheden mellem absorptionstoppene for NADH (340 nm) og metronidazol (322 nm) ved pH 7.
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten:
Metronidazol har vist tegn på carcinogen aktivitet i en række undersøgelser med kronisk oral indgift i mus og rotter. Fremtrædende blandt virkningerne hos mus var fremme af tumorigenese i lungerne. Dette er blevet observeret i alle seks rapporterede undersøgelser i denne art, herunder en undersøgelse, hvor dyrene blev doseret efter en intermitterende tidsplan (administration kun i løbet af hver fjerde uge). Ved meget høje doser (ca. 500 mg/kg/dag) var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af maligne levertumorer hos hanner. De offentliggjorte resultater af en af musestudierne tyder også på en stigning i forekomsten af maligne lymfomer og lungetumorer i forbindelse med livslang fodring med stoffet. Alle disse virkninger er statistisk signifikante. Der er gennemført flere langtidsundersøgelser af oral dosering hos rotter. Der var statistisk signifikante stigninger i forekomsten af forskellige neoplasmer, især bryst- og lebertumorer, hos hunrotter, der fik metronidazol, i forhold til de hunner, der samtidig indgik i kontrolgrupper. Der er udført to livslange tumorigenicitetsundersøgelser i hamster, som er rapporteret negative.
Disse undersøgelser er ikke udført med 0,75 % metronidazol vaginal gel, hvilket ville resultere i betydeligt lavere systemiske blodniveauer end dem, der opnås med orale formuleringer.
Og selv om metronidazol har vist mutagen aktivitet i en række in vitro-analysesystemer, har undersøgelser på pattedyr (in vivo) ikke påvist et potentiale for genetisk skade.
Fertilitetsundersøgelser er udført på mus op til seks gange den anbefalede orale dosis til mennesker (baseret på mg/m2) og har ikke vist tegn på nedsat fertilitet.
Graviditet: Teratogene virkninger:
Graviditetskategori B
Der er til dato ingen erfaring med anvendelse af Metronidazol Vaginal Gel hos gravide patienter. Metronidazol krydser placentabarrieren og kommer hurtigt ind i det føtale kredsløb. Der blev ikke observeret nogen fetotoksicitet eller teratogenicitet, da metronidazol blev administreret oralt til gravide mus ved seks gange den anbefalede humane dosis (baseret på mg/m2); i en enkelt lille undersøgelse, hvor lægemidlet blev administreret intraperitonealt, blev der dog observeret nogle intrauterine dødsfald. Sammenhængen mellem disse fund og lægemidlet er ukendt.
Der findes imidlertid ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Da undersøgelser af dyrs reproduktion ikke altid er forudsigende for respons hos mennesker, og da metronidazol er et carcinogen hos gnavere, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis der er et klart behov.
Specifikke undersøgelser af metronidazolniveauer i modermælk efter intravaginalt administreret metronidazol er ikke blevet udført. Metronidazol udskilles imidlertid i modermælk i koncentrationer svarende til dem, der findes i plasma efter oral indgift af metronidazol.
På grund af den potentielle tumorigenicitet, der er påvist for metronidazol i undersøgelser med mus og rotter, bør der træffes en beslutning om at afbryde amningen eller ophøre med lægemidlet under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.
Pædiatrisk brug:
Sikkerheden og effektiviteten hos børn er ikke blevet fastslået.