Mekanismen for Amiodaron-induceret hyperthyroidisme og kliniske implikationer

Amiodaron (Cordarone) er et almindeligt ordineret lægemiddel til behandling af både hjerte- og ventrikelarytmier. Når amiodaron gives til en euthyroid (normal skjoldbruskkirtelfunktion) patient, kan den normale fysiologiske proces for dannelsen af skjoldbruskkirtelhormonerne thyroxin (T4) og 3,5,3′-triiodthyronin (T3) desværre blive påvirket negativt. Følgende er de generelle trin for normal produktion af skjoldbruskkirtelhormon (dvs, en euthyroid patient, der ikke er på amiodaron): thyroid releasing hormone (TRH) udskilles fra hypothalamus for at stimulere den forreste hypofyse til at frigive thyroideastimulerende hormon (TSH); TSH’et sendes derefter til skjoldbruskkirtlen, hvor det forårsager en stigning i produktionen af thyroglobulin og enzymethyroidperoxidase; Jodid, der indtages gennem mad eller vand, trænger ind i skjoldbruskkirtelfollikelcellen via Na/I-kotransporteren; når jodidet først er inde i skjoldbruskkirtelfollikelcellen, transporteres det ind i follikulærlumen via pendrin-transporteren. Jodidet oxideres af skjoldbruskkirtelperoxidase til jod, som derefter er i stand til at jodere tyrosinresterne i thyreoglobulin og danne både monoiodotyrosin og diiodotyrosin. Disse produkter kombineres til T4 og T3 og undergår derefter proteolyse og exocytose til sekretion og genanvendelse.

Hvordan påvirker amiodaron skjoldbruskkirtelfunktionen?
Amiodarons indflydelse på produktionen og sekretionen af T4 og T3 er multifaktoriel. Det vigtigste er, at hver 200 mg tablet amiodaron indeholder 74,4 mg (37,3 %) jod i vægt med 7,4 mg (10 %) pr. dag, der frigives som frit jod.3 Dette er ca. 50 gange højere end det daglige anbefalede jodindtag for voksne, som er ca. 0,15 mg (150 mcg).4 Som følge af amiodaronbrug i de første 3 måneder er der en stigning i jodtilførsel og -optagelse, som kan øge produktionen og frigivelsen af skjoldbruskkirtelhormon. Dette er en tilstand, der kaldes type I amiodaroninduceret thyrotoksicose (hyperthyroidisme).5-7 Type I amiodaroninduceret thyrotoksicose (AIT) er mere tilbøjelig til at forekomme hos patienter, der bor i områder med lavt jodoptag eller har en form for underliggende sygdom i skjoldbruskkirtlen (såsom multinodulær gigt, latent Graves sygdom osv.), hvor jodpåvirkningen muligvis kan udløse produktionen af skjoldbruskkirtelhormon.8

Dertil kommer, at kronisk indgift (ca. > 3 måneder) af amiodaron kan resultere i overdreven jodeksponering/akkumulering, der kan forårsage, type II AIT. Denne form for hyperthyreoidisme adskiller sig fra type I ved at være forbundet med egentlig ødelæggelse af skjoldbruskkirtelvæv, inflammation/fibrose og til sidst reduktion af skjoldbruskkirtlens vaskularitet.7,9-11 Skaden eller ødelæggelsen af de follikulære skjoldbruskkirtelceller kan resultere i en ureguleret frigivelse af præformet skjoldbruskkirtelhormon i kredsløbet. Den største bekymring under thyreotoksicose er udviklingen af atrieflimmer, hvilket som nævnt ovenfor kan have været årsagen til, at amiodaron blev iværksat.1 For at komplicere tingene yderligere vil mange patienter, der udvikler type II AIT, også ende med at udvikle efterfølgende hypothyreose.8

Hvad er incidensen af amiodaroninduceret thyrotoksicose, og hvilke overvågningsparametre bør overvejes?
Incidensen af AIT er blevet rapporteret til at være 2 til 5,3 %.1,2 Derfor bør patienterne, inden behandlingen med amiodaron påbegyndes, have mindst et TSH-niveau (og muligvis også et frit T4- eller T3-niveau), og disse bør gentages mindst hver 6.-12. måned herefter eller på grundlag af fremkomsten af symptomer på hyperthyreose. Desværre kan laboratorieprøver for skjoldbruskkirtelfunktion ikke skelne type I og type II AIT fra hinanden.8 Generelt vil patienter med AIT præsentere sig med et lavt TSH, frie T4-niveauer vil være normale eller høje, og T3-niveauer vil være normale eller forhøjede.8 Selv om det ikke rutinemæssigt kontrolleres i denne situation, er autoantistoffer fra skjoldbruskkirtlen fraværende, medmindre patienten har en underliggende Grave’s sygdom. Begyndelsen af hyperthyroidisinduceret af amiodaron forekommer generelt inden for de første 18 måneder.12

Hvis en patient udvikler amiodaroninduceret thyrotoksicose, hvilke behandlingsmuligheder bør overvejes?
I patienter, der udvikler type I AIT, anbefales det at seponere amiodaron, hvis det er muligt.8 Desuden kan man også overveje at anvende antithyreoidea-medicin (såsom methimazol eller propylthiouracil), perchlorat (ikke tilgængeligt i USA) og lithium.8,13,14 Ved type II AIT er det ikke nødvendigvis nødvendigt at ophøre med amiodaron, og det anbefales at anvende steroider (f.eks. prednison).7,15,16 Selv om vi ikke er bekendt med nogen dokumentation for dette, er det plausibelt, at hos patienter, hvor amiodaron blev iværksat for atrieflimmer, kan amiodaron muligvis erstattes med dronedaron. Uanset hvad, da det er vanskeligt at skelne mellem type I og type II klinisk, har nogle anbefalet samadministration af methimazol 40 mg dagligt sammen med prednison 40 mg dagligt i op til 1-2 måneder afhængigt af responset.17 Hvis der ikke ses noget respons med ovenstående, kan thyroidectomi være indiceret.

1. Amiodaron (Cordarone®) indlægsseddel. Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Thyroidfunktionsafvigelser under amiodaronbehandling for persisterende atrieflimren. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Jodkinetiske undersøgelser under amiodaronbehandling. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. United States Department of Agriculture (USDA). Diætmæssige referenceindtag: elementer. Sidst besøgt den1/23/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 i amiodaron-induceret thyreotoksicose. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodaron og skjoldbruskkirtlen. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodaron inducerer et andet mønster afultrastrukturelle ændringer i skjoldbruskkirtlen end jodoverskud alene hos både BB/Wrat og Wistar-rotter. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Ikke-noget (type I) amiodaronethyrotoksicose: bevis for follikulær forstyrrelse in vitro og in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Skjoldbruskkirtlens patologi i amiodaron-associeret thyrotoksicose. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidence,predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis andhypothyroidism. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Behandling af amiodaroninducerethyperthyroidisme med kaliumperchlorat og methimazol under amiodaronbehandling. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodaron-induceret hyperthyroidisme: vurdering af den prædiktive værdi af biokemiske test og respons på kombineret behandling med propylthiouracil og kaliumperchlorat. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Amiodaron-induceret thyrotoksicose. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Behandling af type II-amiodaron-induceret thyrotoksicose med enten iopansyre eller glukokortikoider: et prospektivt, randomiseret studie. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Hurtig effektivitet af kombineret behandling med prednison og thionamider ved alvorlig jodinduceret thyrotoksicose forårsaget af amiodaron. Sammenligning af to grupper af patienter med tilsyneladende normale skjoldbruskkirtler. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.