Resumé og introduktion
Abstract
Formål: At evaluere langtidssikkerheden af rituximab i vores kohorte af 173 patienter med leddegigt behandlet med rituximab og fulgt op i mere end 1 år.
Materialer & Metoder: Retrospektiv undersøgelse af bivirkninger, herunder infusionsreaktioner, neutropeni, hypogammaglobulinæmi, infektioner, maligniteter og udvikling af autoimmune tilstande.
Resultater: Sikkerhedsanalyse er baseret på 768,4 patientår af observation. Fire patienter havde en episode af tidligt indsættende neutropeni; ni patienter havde sent indsættende neutropeni, selv om kun to var alvorlige; 27 % af patienterne i kohorten har haft luftvejsinfektioner; 25 % har haft lave IgM-bestemmelser; og 24 % har haft lave IgG-bestemmelser.
Konklusion: Langtidsopfølgning af patienter med reumatoid arthritis i rituximab-behandling har vist effekt og sikkerhedsprofiler svarende til de kliniske forsøg. Forekomsten af hypogammaglobulinæmi steg efter flere cyklusser og kunne bidrage til gentagne infektioner og være en begrænsende faktor for fremtidige behandlingscyklusser, selv om de fleste patienter forblev stabile på trods af lave immunoglobulinniveauer.
Introduktion
Rheumatoid arthritis (RA) er en systemisk autoimmun sygdom med led- og ekstraartikulær involvering. B-cellernes rolle i sygdommens patogenese, navnlig deres mulige rolle som antigenpræsenterende celler og som forløbere for de autoantistofproducerende celler (plasmaceller), har fået fornyet betydning i de sidste par år efter succesen med B-celleudtømningsbehandling.
Rituximab (RTX) er et kimært monoklonalt anti-CD20-antistof, som blev godkendt til behandling af CD20+ B-celle non-Hodgkin-lymfom med B-celler i 1997. Det blev første gang anvendt til RA i et åbent studie af fem patienter, der startede i 1998. Den første randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede undersøgelse, der bekræftede dets virkning og sikkerhed, blev offentliggjort i 2004. Efterfølgende kliniske forsøg (REFLEX og DANCER) blev offentliggjort i 2006, som begge bekræftede de tidligere viste effekt- og sikkerhedsprofiler.
CD20-antigenet udtrykkes af alle celler i B-celle-linjen bortset fra de tidligere forløbere (stamceller og pro-B-celler) og de terminalt differentierede plasmaceller. RTX menes at udtømme B-celler hovedsagelig ved hjælp af antistofafhængig celle- og komplementmedieret cytotoksicitet. Direkte binding resulterer også i apoptose in vitro, men det vides ikke, hvor vigtig apoptose er in vivo, især i forbindelse med udtynding af normale B-celler. En behandling med RTX i standarddosis fører til en betydelig udtynding af B-celler. Graden af udtynding i det perifere blod og i synovium varierer imidlertid fra person til person, og det er sandsynligt, at dette også gælder for udtynding i andre væv. RTX har en lang halveringstid, og hos mange patienter kan der stadig påvises fri RTX i serum tre måneder efter et behandlingsforløb. Repopulationen af det perifere blod begynder normalt 6-9 måneder efter behandlingen, men hastigheden af genoprettelsen af B-celleantallet varierer fra patient til patient. Hos nogle patienter kan der ses normale tal på det tidspunkt, hvor repopulationen først påvises, mens B-celleantallet hos andre patienter kan forblive under det normale niveau i flere måneder eller endog år. Repopulation efter depletion med RTX rekapitulerer til en vis grad B-celleontogenien, svarende til det, der ses efter knoglemarvstransplantation. Repopulationen består i begyndelsen hovedsagelig af naive B-celler, hvoraf mange har en umoden fænotype, og genoprettelsen af hukommelsesundergrupper halter bagefter. Tiden til repopulation efter behandling afhænger sandsynligvis af stoffets clearance og den individuelle regenerationskapacitet i knoglemarven. Selv om immunoglobulinniveauerne normalt forbliver inden for normalområdet efter ét behandlingsforløb med RTX, kan gentagne behandlingsforløb (som er nødvendige for vedvarende sygdomskontrol) resultere i hypogammaglobulinæmi. Det drejer sig oftest om IgM og sjældnere om IgG. IgA er normalt ikke påvirket.
Publicerede rapporter fra randomiserede kliniske forsøg omfatter normalt kun sikkerhedsresultater for de første 6-12 måneder efter behandlingsstart. Selv om én cyklus af RTX-behandling kan føre til vedvarende kontrol af RA-symptomer i flere måneder eller endog et par år, vender symptomerne til sidst tilbage, og der er behov for at gentage eller ændre behandlingen. Bestræbelserne på at opnå optimal kontrol med sygdomsaktiviteten har ført til anvendelse af gentagne RTX-kure i forskellige skemaer, der omfatter behandling til mål med genbehandling med intervaller på 6 måneder, hvis sygdommen stadig er aktiv eller ved de første tegn på tilbagefald eller forværring af sygdomsaktiviteten. RTX er ikke en anticytokinbehandling, som de fleste andre biologiske lægemidler, der anvendes til behandling af RA, er, og der er tegn på, at det kan have langvarige virkninger i immunsystemet. Derfor er der behov for langvarig opfølgning af RA-patienter, der behandles med gentagne RTX-kure, og også af RA-patienter, der har afbrudt RTX og er blevet skiftet til anden behandling, for fortsat at vurdere dets sikkerhedsprofil på lang sigt.
Der blev i 2007 offentliggjort tidligere resultater fra University College London (London, UK) kohorteobservationsundersøgelse af RA-patienter, der blev behandlet med RTX. Dette tydede på, at alvorlige hændelser ikke øgedes over tid. De seneste oplysninger fra randomiserede, internationale kliniske forsøg og deres åbne forlængelsesfaser indsamler data om langtidserfaringer og konkluderer, at behandlingen fortsat tolereres godt, og at alvorlige bivirkninger forbliver stabile over tid og gentagne behandlingskure. Der er imidlertid behov for yderligere data om erfaringer fra det virkelige liv (baseret på registre og kohorteobservationsundersøgelser) for at tilvejebringe yderligere langtidsdata, især om brugen af behandlingen hos patienter med komorbiditeter eller sygdomskarakteristika, som ville føre til, at de udelukkes fra randomiserede, internationale kliniske forsøg. I den følgende artikel er formålet at rapportere om vores langtidserfaring med RTX, herunder opfølgningsdata i over 10 år og en gennemgang af den tilgængelige litteratur om langtidssikkerheden af RTX i behandlingen af RA.