Klinikere ser på nyt Alzheimermiddel med forsigtig optimisme

I år forventes Biogen at indsende en ansøgning om biologisk licens til FDA for sit antiamyloid-antistof, aducanumab. Hvis det godkendes, vil det være det første nye lægemiddel, der er tilgængeligt for patienter med Alzheimers sygdom i 16 år.

Aducanumab, der administreres intravenøst en gang om måneden, fjerner nogle af de plakmaterialer, der kan forårsage celledød og vævstab i hjernen forårsaget af Alzheimers sygdom, ifølge Barry Reisberg, MD, en af de kliniske forskere, der udviklede Alzheimers lægemiddel memantine, som blev godkendt tilbage i 2003.

Og selv om det ikke er helbredende, kan aducanumab være en værdifuld tilføjelse til klinikerens armamentarium, ifølge Sharon A. Brangman, MD, formand for geriatrikafdelingen og direktør for Center for Excellence for Alzheimers sygdom ved Upstate Medical University i New York.

“Aducanumab er spændende med hensyn til at tilføje mere information til vores viden om Alzheimers sygdom og måske tilbyde potentiel behandling, men det er ikke en kur,” sagde hun.

Reference: The Alzheimer’s Association.

The Alzheimer’s Association anslår, at 5,8 millioner amerikanere lever med Alzheimers, og at sygdommen kostede landet omkring 290 milliarder dollars i 2019. Healio Primary Care diskuterede aducanumab med flere eksperter for at se, hvor lægemidlet passer ind i behandlingslandskabet, og hvad dets godkendelse kan betyde for patienterne.

Hvad er aducanumab?

Mekanismen bag aducanumab, et antiamyloidantistof, er anderledes end donepezil, rivastigmin, memantin og galantamin – som er kolinesterasehæmmere eller glutamatmodulatorer og de tre lægemidler, der i øjeblikket er godkendt til behandling af patienter med Alzheimers demens.

Forskere har tidligere rapporteret, at aducanumab er et humant monoklonalt antistof, der selektivt binder sig til amyloide fibriller og opløselige oligomerer. Donepezil er en centralt virkende, reversibel, hurtig hæmmer af acetylcholinesterase, der reversibelt binder sig til acetylcholinesterase og hindrer hydrolysen af acetylcholin. Memantin er en antagonist af N-Methyl-D-Aspartat-subtypen af glutamatreceptorer i centralnervesystemet, mens donepezil. rivastigmin og galantamin er kolinesterasehæmmere og reversibelt hæmmer acetylcholinesterase og forbedrer acetylkolins intrinsiske virkning på kolinerge receptorer.

Ifølge Biogen blev aducanumab evalueret i to, randomiserede, kontrollerede fase 3-studier – EMERGE (n = 1.638) og ENGAGE (n = 1.647). Selv om EMERGE-forsøget opfyldte sit primære endepunkt, der viste en signifikant reduktion i den kliniske tilbagegang, blev forsøgene afbrudt i marts 2019 efter resultaterne af en futilitetsanalyse, som ifølge selskabet “byggede på et tidligere og mindre datasæt”.”

Biogen gennemførte derefter en yderligere analyse med et større datasæt, der gav positive resultater.

“De fandt, at der var en undergruppe af patienter, der havde mild kognitiv svækkelse, men som ikke opfyldte kriterierne for Alzheimers sygdom eller nogen form for demens, der fik højere doser, havde en forbedring af deres kognition,” sagde Brangman. “Da Biogen derefter foretog en PET-scanning, viste det sig, at disse patienter ikke havde amyloidophobning. Så tanken er, at hvis man fjerner denne amyloid, behandler man måske deres Alzheimers sygdom.”

Prisen på aducanumab kan være en faktor for, om patienterne anmoder om eller holder sig til medicinen eller ej.

Forfatterne til en nylig Neurology-undersøgelse fandt, at en stigning på 50 dollars i udbetalingsomkostningerne var forbundet med et fald på 12 procent i den tid, som en person havde adgang til medicin. For eksempel, i 2015, da prisen på lægemidlet donepezil var omkring 3 $ for en 30-dages forsyning, fyldte patienterne disse recepter omkring 70 % af tiden. Patienter, der fik ordineret rivastigmin, som kostede omkring 100 dollar for en 30-dages forsyning i 2015, udfyldte deres recepter omkring 45 procent af tiden.

Biogen afviste at svare på spørgsmål om prisen på lægemidlet til denne historie.

Sandsynlighed for godkendelse

Reisberg, der nu er direktør for Fisher Alzheimer’s Disease Education and Resources Program ved New York University’s Alzheimer’s Disease Center, sagde, at FDA kan godkende aducanumab på baggrund af det nuværende udækkede behov for effektive behandlinger til at afbøde udviklingen af Alzheimers sygdom.

Han tilføjede, at Biogen vil indsende sin BLA på baggrund af de data, de har, nemlig fra EMERGE-forsøget og den sekundære analyse af begge undersøgelser.

“Den sekundære gennemgang er i høj grad en ex post facto-begrundelse, hvilket FDA ikke bryder sig om. FDA ønsker præspecificerede endepunkter i hvert enkelt studie,” sagde han. “Men under omstændighederne – den pris, som Alzheimers sygdom kræver, de meget begrænsede symptomatiske behandlinger, der kun er til rådighed i øjeblikket – er der en god chance for, at FDA vil godkende aducanumab.”

Rebecca M. Edelmayer, PhD, direktør for videnskabeligt engagement hos Alzheimer’s Association, sagde, at organisationen “ser frem til FDA’s strenge gennemgang af aducanumab.” Men hun foreslog, at lægemidlet ikke er en “one-size-fits-all behandling”, så selv hvis Biogen får tilladelse til at markedsføre det, er der brug for flere Alzheimermidler.

“Derfor skal vi fortsætte med at udvikle nye ideer, teste disse ideer i store kliniske forsøg for bedre at forstå, om de vil være effektive eller ej”, sagde hun. – af Janel Miller

Alzheimer’s Association. 2019 Alzheimers fakta og tal. https://www.alz.org/media/documents/alzheimers-facts-and-figures-2019-r.pdf. Tilgået den 12. februar 2020.

Alzheimer’s Association. Inde i hjernen. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-alzheimers/brain_tour_part_2. Tilgået den 12. februar 2020.

Kumar A, Sharma S. StatPearls. Donepezil. Tilgået 14. feb. 2020.

Kuns B, Varghese D. StatPearls. Memantine. Tilgået den 14. februar 2020.

Razay G, Wilcock GK. Expert Rev Neurother. 2008;doi:10.1586/1473737175.8.1.9

Reynolds EL, et al. Neurology. 2020;doi:10.1212/WNL.0000000000009039.

Schneider L. Lancet Neurol. 2020;doi:10.1016/S1474-4422(19)30480-6.

Offentliggørelser: Brangman rapporterer, at hendes center tjener som et klinisk forsøgssted for lægemidlerne gantererumab og troriluzole samt Long-term Nicotine Treatment in Mild Cognitive Impairment (MIND) undersøgelse. Edelmeyer rapporterer ingen relevante finansielle oplysninger. Healio Primary Care kunne ikke bekræfte Reisbergs relevante finansielle oplysninger på tidspunktet for offentliggørelsen.