af Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur er assisterende professor i medicin ved Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, Californien.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformin er et almindeligt udskrevet lægemiddel til behandling af diabetes og anvendes ofte uden for etiketten til behandling af prædiabetes og insulinresistens. Ud over sin primære anvendelse er metformin ofte blevet nævnt som havende vægttabsmæssige fordele. Denne artikel gennemgår begrebet insulinresistens i forbindelse med kropsvægt og virkningerne af meformin på kropsvægt i undergrupper af patienter med og uden diabetes.
Indledning
Insulin er et anabolt lagringshormon, der produceres af betacellerne både basalt og pulserende som reaktion på fødeindtagelse. Insulin er afgørende for, at cellerne kan optage og anvende glukose. Insulin regulerer også glukoneogenese sammen med processer som proteinsyntese og lipogenese.
Da vi udviklede os, er teorien, at insulin var nødvendigt, fordi vi levede et liv med fest og hungersnød. De, der kunne lagre kalorier, havde en overlevelsesfordel, og insulin havde derfor en vigtig evolutionær rolle. Så hvor og hvornår blev insulin en dårlig ting? Sandsynligvis på samme tid, hvor vores evolutionære miljø tog en lille drejning. I dag er det normalt at gå tre timer uden at spise, og bestemt ikke tre dage! Det, der engang var adaptivt, er således nu maladaptivt, da vi fortsætter med at lagre som vores forfædre gjorde. Vores miljø har ændret sig hurtigere end vores genetik.
Insulinresistens er en forringet reaktion på endogent eller eksogent insulin i celler, væv (især skeletmuskulatur og fedtvæv), leveren eller hele kroppen. Mange forskere mener, at insulinresistens er en vigtig faktor i udviklingen af det metaboliske syndrom.
Insulinresistens påvirker flere organsystemer og prædisponerer patienterne for flere metaboliske lidelser. Sammenhængen mellem insulinresistens og andre aspekter af det metaboliske syndrom, såsom dyslipidæmi, hypertension, prothrombotisk tilstand og glukoseintolerance, er kompleks. Insulinresistens kan bidrage direkte eller indirekte til disse tilstande.
Det er vigtigt at bemærke, at insulinresistens går flere år forud for diabetes. Hvis man antager, at de metaboliske virkninger af insulinresistens er i spil flere år før en numerisk diagnose af diabetes, er det let at se, hvordan de fysiologiske krænkelser kan forekomme før nogen bevidsthed om den metaboliske forstyrrelse.
Behandling af insulinresistens
Der er mange måder at behandle insulinresistens på. I en stor undersøgelse kaldet DPP-forsøget (Diabetes Prevention Program) tog man 3.200 patienter med nedsat glukosetolerance og randomiserede dem til placebo livsstil eller metformin. Forfatterne af denne skelsættende undersøgelse bemærkede følgende:
1. Intensiv livsstilsintervention reducerede udviklingen af diabetes med 58 procent
2. Metformin reducerede udviklingen af diabetes med 31 procent
3. Livsstil (ikke at blive glemt eller overgået) var mere effektiv end metformin alene til at forebygge udviklingen af diabetes
Metformin og insulinresistens
En række undersøgere har set på metformin som en behandling til vægttab, især ved tilstedeværelse af insulinresistens.
Metformin er et biguanid, et oralt diabetesmiddel, der ofte anvendes som første linje i behandlingen af diabetes. Det forbedrer hyperglykæmi primært gennem sin undertrykkelse af hepatisk glukoseproduktion (hepatisk glukoneogenese) via aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), et leverenzym, der spiller en vigtig rolle i insulinsignalering, energibalance i hele kroppen og metabolisme af glukose og fedtstoffer.
Ud over at undertrykke den hepatiske glukoseproduktion øger metformin insulinfølsomheden, forbedrer den perifere glukoseoptagelse, øger fedtsyreoxidationen og nedsætter absorptionen af glukose fra mave-tarmkanalen. Øget perifer udnyttelse af glukose kan skyldes forbedret insulinbinding til insulinreceptorer. AMPK spiller højst sandsynligt også en rolle, da metforminadministration øger AMPK-aktiviteten i skeletmuskulaturen. AMPK er kendt for at forårsage glukosetransportør GLUT4-indsættelse til plasmamembranen, hvilket resulterer i insulinuafhængig glukoseoptagelse.
Metformin og kropsvægt ved type 2-diabetes
Tabel 1 er en liste over randomiserede, kontrollerede forsøg, der undersøgte kropsvægten hos forsøgspersoner med type 2-diabetes, der var suboptimalt kontrolleret på diæt. Forsøgene i denne tabel er alle af mere end seks måneders varighed. Den skelsættende UKPDS-undersøgelse synes at indikere, at metformin udøver en fordel ved ikke at tage på i vægt snarere end ved at tabe sig. Tabel 2 er Diabetes Progression and Outcomes-undersøgelsen. Som det fremgår, er effekten af metformin på vægten ubetydelig, mens der er en betydelig vægtøgning med rosiglitazon, mens effekten af metformin på vægten er ubetydelig. Samlet set er der ingen tegn på metformin-induceret vægtøgning. Der er imidlertid også lidt, der tyder på et markant eller signifikant vægttab i de grupper, der fik metformin i forhold til placebo.
Hvad kan vi konkludere om metformin til vægtkontrol i en diabetisk population? Som supplement til andre behandlinger ved diabetes kan metformin afbøde den vægtøgning, der ses med thiazolidinedioner (TZD’er) og sulfonylurinstoffer. Vi kan også konkludere, at metformin som supplement til insulin kan afhjælpe vægtøgning i forbindelse med insulinbrug (måske til dels ved at sænke insulindoseringen ved at forbedre følsomheden).
Metformin og kropsvægt hos personer uden diabetes
Hvad er metformins rolle i forbindelse med kontrol af kropsvægt hos personer uden diabetes? Tabel 2 indeholder en liste over nogle få af de større undersøgelser, der har gennemgået dette spørgsmål hos personer med fedme i en undersøgelsesperiode på mere end seks måneder. Det første forsøg er Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study (Biguanider og forebyggelse af risici ved fedme). Denne undersøgelse omfattede 324 patienter med talje-til-hofte-forhold på >0,95 hos mænd og >0,80 hos kvinder som et surrogat for insulinresistens. Forsøgspersonerne blev randomiseret til lav dosis metformin 850 mg dagligt eller til placebo i et år. Data viste en tendens til fordel i metformingruppen.
Det andet forsøg i tabel 2 undersøgte 150 kvinder med et body mass index (BMI)>30mg/m2, og det tredje forsøg undersøgte mænd og kvinder med morbid fedme. Disse forsøg var korte og små i antal, men viste et fald i kropsvægt med metformin.
Tabel 3 indeholder en liste over forsøgspersoner uden diabetes med nedsat glukosetolerance (IGT). DPP-forsøget indskrev en population på over 3.000 forsøgspersoner med IGT og et gennemsnitligt BMI på 34 kg/m2 med fordele som nævnt. Der blev ikke observeret nogen effekt i en treårig kinesisk undersøgelse. Den sidste undersøgelse, der er anført i tabel 3, er en svensk undersøgelse, der viste, at metformin gav en vis fordel med hensyn til vægttab, men at dette ikke var statistisk signifikant.
En advarsel: Metformin og vægt hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom
I undergruppen af kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) viste nogle forsøg en fordel på op til seks procent i vægtreduktion i forhold til placebo; men da der blev foretaget en systematisk gennemgang af litteraturen, viste ingen af de 13 randomiserede, kontrollerede forsøg hos kvinder med PCOS en samlet gavnlig effekt af metformin på vægttabet. Uanset hvad ser det ud til, at fordelen er større, hvis der anvendes mere end 1500 mg metformin dagligt, og hvis behandlingstiden er længere end otte uger. Således kan der i en undergruppe af kvinder med PCOS, dem med fedme, der tager høje doser metformin i mere end to måneder, være en fordel i form af vægttab. Dette skal stadig bevises i større undersøgelser, da subgruppeanalysen er for lille til at sige noget endeligt
Hvad kan vi konkludere om metformin til vægtkontrol i en ikke-diabetisk population? Selv om der er fordele ved at bruge metformin i ikke-diabetiske populationer (f.eks. til forebyggelse af type 2-diabetes), er der ingen overbevisende dokumentation for at bruge metfomin til at kontrollere kropsvægten i ikke-diabetiske populationer. Et forbehold kan findes hos kvinder med fedme og PCOS i langtidsbehandling.
Summary
Metformin er et meget anvendt lægemiddel til behandling af diabetes og til off-label behandling af prædiabetes, metabolisk syndrom og insulinresistens. Selv om forebyggelse af diabetes i en højrisikopopulation ses ved brug af metformin, synes den gamle standard med livsstilsændring at være mere effektiv.
Metformin er fortsat en hjørnesten i behandlingen af diabetes og anvendes ofte som førstelinjebehandling. Samlet set synes metformin at være et relativt vægtneutralt lægemiddel, med visse tegn på en beskeden vægttabsvirkning. Metformin synes at afbøde den vægtøgning, der ses ved andre midler, der anvendes til behandling af diabetes. På nuværende tidspunkt synes det at være ubegrundet at anvende metformin som et primært vægttabsmiddel i den ikke-diabetiske befolkning i de fleste delpopulationer. En undtagelse herfra kan være kvinder med PCOS.
Anerkendelse
Denne artikel er en del af en serie artikler, der offentliggøres i Bariatric Times, og som er baseret på sessioner, der blev præsenteret på “Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity”, af Cedars Sinai Medical Center den 22. oktober 2010.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolisk syndrom X: en gennemgang. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyceridæmi, insulinresistens og det metaboliske syndrom. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Konsensusudviklingskonference om insulinresistens. 5-6 november 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Prevention Program: Baseline karakteristika for den randomiserede kohorte. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Aktuelle indikationer for metforminbehandling. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mekanismer for metformins virkning på glukosetransport og metabolisme i humane adipocytter. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Virkningsmekanismer for metfromin i forbindelse med type 2-diabetes og tilknyttede komplikationer: en oversigt. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Effekten af intensiv blodglukosekontrol med metformin på komplikationer hos overvægtige patienter med type 2-diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glykæmisk holdbarhed af rosiglitazon, metformin eller glyburid monoterapi. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. Effekten af metformin på de metaboliske abnormiteter, der er forbundet med fedtfordeling i overkroppen BIGPRO-undersøgelsesgruppen. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluering af sikkerheden og virkningen af sibutramin, orlistat og metformin i behandlingen af fedme. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformin reducerer vægt, centripital fedme, insulin, leptin og low-density lipoprotein-kolesterol hos ikke-diabetiske, morbidt overvægtige personer med et body mass index på over 30. Metabolisme. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. Den forebyggende virkning af acarbose og metformin på udviklingen til diabetes mellitus i IGT-populationen: en 3-årig prospektiv multicenterundersøgelse. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metaboliske virkninger af metformin hos patienter med nedsat glukosetolerance. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. Et randomiseret, 48 ugers, placebokontrolleret forsøg med intensiv livsstilsændring og/eller metforminbehandling hos overvægtige kvinder med polycystisk ovariesyndrom: en pilotundersøgelse. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin ved polycystisk ovariesyndrom: systematisk gennemgang og metaanalyse. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Tags: insulinresistens, nøgleord metformin, fedme
Kategori: Insulinresistens, nøgleord metformin, fedme
Kategori: Tidligere artikler, anmeldelse