Insulinreceptor

Den cellulære receptor for insulin er med til at kontrollere cellernes udnyttelse af glukose

Insulinreceptor, med den ekstracellulære del øverst, den intracellulære del nederst og cellemembranen vist skematisk med gråt.

Download TIFF-billede af høj kvalitet

Celler i hele kroppen får i høj grad brændstof fra glukose, der tilføres gennem blodbanen. Et komplekst signalsystem bruges til at styre processen og sikrer, at glukose leveres, når der er behov for det, og lagres, når der er et overskud. To hormoner, insulin og glukagon, er i centrum for dette signalsystem. Når blodglukoseniveauet falder, frigiver alfaceller i bugspytkirtlen glukagon, som derefter stimulerer levercellerne til at frigive glukose i kredsløbet. Når blodglukoseniveauet stiger, frigiver betacellerne i bugspytkirtlen på den anden side insulin, som fremmer optagelsen af glukose til metabolisme og lagring. Begge hormoner er små proteiner, der genkendes af receptorer på cellernes overflade.

Signaltransduktion

Receptoren for insulin er et stort protein, der binder sig til insulin og sender dets budskab ind i cellen. Det har flere funktionelle dele. To kopier af proteinkæderne samles på ydersiden af cellen for at danne det receptorsted, der binder sig til insulin. Dette er forbundet gennem membranen med to tyrosinkinaser, som her er vist nederst. Når der ikke er insulin til stede, holdes de i en fastlåst position, men når insulin binder sig, bliver disse begrænsninger ophævet. De fosforylerer og aktiverer først hinanden, og derefter fosforylerer de andre proteiner i signalnetværket inde i cellen. Da hele receptoren er så fleksibel, har forskerne bestemt dens struktur i flere dele: den insulinbindende del er her vist fra PDB-post 3loh , transmembransegmentet fra 2mfr , og tyrosinkinasen fra 1irk .

Når det går galt

Problemer med insulinsignalering kan forringe den korrekte styring af glukoseniveauet i blodet, hvilket fører til den udbredte sygdom diabetes mellitis. Der er to almindelige måder, hvorpå dette sker. Type I-diabetes skyldes problemer med insulin: I nogle tilfælde ødelægges de bugspytkirtelceller, der producerer insulin, ved autoimmunitet, og i andre tilfælde er insulin muteret og inaktivt. Dette sker ofte tidligt i livet og kræver behandling med insulin for at erstatte det manglende insulin. Type II-diabetes opstår derimod oftest senere i livet og skyldes en erhvervet resistens over for insulinets virkning på dets receptor. Detaljerne er komplekse og omfatter fosforylering af receptoren og dens substrater, som ændrer deres virkning i insulinsignaleringen. Tilstanden behandles med omhyggelig opmærksomhed på kost, livsstil og medicinering.

Insulinbinding

Extracellulær del af insulinreceptoren (blå) bundet til insulin (rød).

Download TIFF-billede af høj kvalitet

Når insulin binder til receptoren, menes det at forårsage en formændring, som forplanter sig inde i cellen og aktiverer tyrosinkinaserne. Detaljerne er stadig et mysterium og et område, der er genstand for aktiv forskning. En nyere struktur af insulin bundet til en del af receptoren (insulin vist her i rødt fra PDB entry 3w14 ) lægger endnu en brik i puslespillet. Overraskende nok binder insulin til den ydre kant af receptoren og binder typisk kun til den ene side af den symmetriske receptor.

Udforskning af strukturen

• Billede
• JSmol 1

Tyrosinkinase-delen af receptoren er i sig selv et dynamisk protein med mange bevægelige dele. Det aktive sted binder til ATP og bruger det til at fosforylerer sine mål. I den inaktive tilstand (vist til venstre, PDB entry 1irk ) binder en mobil loop (i lys turkis) sig til det aktive sted og blokerer dets virkning. Når receptoren aktiveres, fosforyleres flere tyrosiner (grønne) på denne løkke, hvilket får den til at svinge ud af det aktive sted, så ATP (magenta) kan komme ind (vist til højre, PDB entry 1ir3 ). Andre signalproteiner (et lille peptid fra et af dem er vist i lyserødt) bindes derefter og fosforyleres på deres tyrosinaminosyrer. Hvis du vil udforske disse to strukturer mere detaljeret, kan du klikke på billedet for at få et interaktivt JSmol.