Influenzavirus, der næsten udelukkende replikerer sig i luftvejene, kan dog også give gastrointestinale symptomer som opkastning og diarré hos personer, der er inficeret. Hos mus opstår tarmskader i fravær af viral replikation og er en konsekvens af viral udtynding af tarmmikrobiotaen.
Intranasal inokulation af mus med PR8-stammen af influenzavirus fører til skader i både lunge- og tarmkanalen, sidstnævnte ledsaget af mild diarré. Mens influenzavirus klart replikerer sig i lungerne hos inficerede mus, blev der ikke observeret nogen replikation i tarmkanalen. Skade i tarmen finder derfor sted i fravær af viral replikation.
Replikation af influenzavirus i lungerne hos mus var forbundet med ændring af bakteriepopulationerne i tarmen. Antallet af segmenterede filamentøse bakterier (SFB) og Lactobacillus/Lactococcus faldt, mens antallet af Enterobacteriaceae steg, herunder E. coli. Udtømning af tarmbakterier ved antibiotikabehandling havde ingen virkning på virusinduceret lungeskade, men beskyttede tarmen mod skader. Overførsel af Enterobacteriaceae fra virusinficerede mus til uinficerede dyr førte til tarmskader, ligesom inokulering af mus intragastrisk med E. coli.
For at forstå, hvorfor influenzavirusinfektion i lungerne kan ændre tarmmikrobiotaen, undersøgte forfatterne immunceller i tarmen. De fandt, at mus, der manglede cytokinet IL-17A, som produceres af Th17-hjælper-T-celler, ikke udviklede tarmskader efter influenzavirusinfektion. Disse dyr udviklede dog lungeskader.
Th17-celler er en type af hjælpe-T-celler (andre omfatter Th1- og Th2-hjælper-T-celler), som er vigtige for det mikrobielle forsvar ved epitelbarrierer. De opnår denne funktion bl.a. ved at producere cytokiner, herunder IL-17A. Th17-celler synes at spille en rolle i intestinal skade forårsaget af influenzavirusinfektion af lungerne. Antallet af Th17-celler i tarmen hos mus øgedes efter influenzavirusinfektion, men ikke i leveren eller nyrerne. Desuden reducerede det at give mus antistof mod IL-17A skade på tarmene.
Der er en sammenhæng mellem tarmens mikrobiom og Th17-celler. Hos mus, der blev behandlet med antibiotika, var der ingen stigning i antallet af Th17-celler i tarmen efter influenzavirusinfektion. Når tarmbakterier fra influenzavirus-inficerede mus blev overført til uinficerede dyr, steg IL-17A-niveauet. Denne effekt blev ikke observeret, hvis modtagerdyrene blev behandlet med antibiotika.
Et centralt spørgsmål er, hvordan influenzavirusinfektion i lungerne påvirker tarmmikrobiotaen. Kemokinen CCL25, der produceres af tarmepitelceller, tiltrækker lymfocytter fra lungerne til tarmen. Produktionen af CCL25 i tarmen steg hos influenzavirusinficerede mus, og behandling af mus med et antistof mod dette cytokin reducerede tarmskader og blokerede ændringerne i tarmmikrobiomet.
De hjælpe-T-lymfocytter, der rekrutteres til tarmen af CCL25-kemokinen, producerer kemokinreceptoren kaldet CCR9. Disse CCR9-positive Th-celler steg i antal i lungen og tarmen hos influenzavirusinficerede mus. Når hjælper-T-celler fra virusinficerede mus blev overført til uinficerede dyr, søgte de hjem til lungen; efter virusinfektion blev de også fundet i tarmen.
Hvordan påvirker CCR9-positive Th-celler fra lungen tarmens mikrobiota? Den skyldige synes at være interferon gamma, der produceres af de Th-celler, der stammer fra lungerne. Hos mus, der mangler interferon gamma, fører virusinfektion til reduceret intestinal skade og normale niveauer af IL-17A. De lungeafledte CCR9-positive Th-celler er ansvarlige for et øget antal Th17-celler i tarmen gennem cytokinet IL-15.
Disse resultater viser, at influenzavirusinfektion af lungerne fører til produktion af CCR9-positive Th-celler, som migrerer til tarmen. Disse celler producerer interferon gamma, som ændrer tarmens mikrobiom. Antallet af Th17-celler i tarmen stiger, hvilket fører til tarmskader. Det ændrede tarmmikrobiom stimulerer også IL-15-produktionen, som igen øger antallet af Th17-celler.
Det er blevet foreslået, at alle slimhindeoverflader er forbundet af et fælles, sammenkoblet slimhindeimmunforsvar. De resultater, der præsenteres i denne undersøgelse, er i overensstemmelse med kommunikation mellem lunge- og tarmslimhinden. Andre eksempler på et fælles slimhindeimmunforsvar omfatter forebyggelse af astma hos mus ved hjælp af bakterien Helicobacter pylori i maven og vaginal beskyttelse mod infektion med herpes simplex virus type 2, der gives ved intransal immunisering.
Forklarer disse resultater de gastrointestinale symptomer, der kan ledsage influenza hos mennesker? Svaret er ikke klart, fordi influenza PR8-infektion af mus er en meget kunstig model for infektion. Det burde være muligt at udtage prøver af humant tarmindhold og afgøre, om de ændringer, der er observeret hos mus i tarmmikrobiomet, Th17-celler og interferon gamma-produktion, også observeres under influenzainfektion af lungerne.