Da Truman efterfulgte Franklin Delano Roosevelt efter tre perioder uden fortilfælde og førte landet gennem nogle af de værste tider i det 20. århundrede, var Anden Verdenskrig i Europa næsten forbi. Inden for en måned havde Tyskland overgivet sig. I Stillehavet ville den sidste aksemagt, Japan, imidlertid vise sig at være en frygtindgydende og ubarmhjertig fjende, der var opsat på at fordrive de amerikanske styrker fra regionen for enhver pris. Militære planlæggere forudså, at en total sejr ville kræve en allieret invasion af Japan. Invasionsplanen ville forlænge krigen i mindst et år mere, og det ville sandsynligvis koste frygteligt mange tab og skattepenge. Truman var modløs over dette scenarie og undersøgte en anden mulighed.
Videnskabsfolkene i det tophemmelige Manhattan-projekt, et forsknings- og udviklingsarbejde under Anden Verdenskrig, arbejdede ihærdigt på at forsøge at færdiggøre en atombombe. I juli 1945 blev en test af bomben anset for at være en succes. Med denne “nukleare mulighed” til sin rådighed virkede udsigten til at bringe krigen til en hurtig afslutning som en realitet. Med den skræmmende udsigt til en omfattende invasion af de japanske hjemlige øer og en stædig japansk ledelse, der nægtede at overholde betingelserne for betingelsesløs overgivelse, gav Trumans tvungne hånd grønt lys til at kaste atombomber over deres modstander. Efter at to japanske byer, Nagasaki og Hiroshima, var blevet decimeret af disse våbens hidtil uventede kraft, indvilligede japanerne i at overgive sig, og Anden Verdenskrig var officielt historie.
På Jalta-konferencen i februar 1945, kort før Tyskland var blevet besejret, mødtes USA, Storbritannien og Sovjetunionen på Krim-halvøen for at drøfte, hvordan de ville opdele, i det væsentlige, efterkrigstidens Europa. De skulle udarbejde en plan, der skulle skabe fred på hele kontinentet og give de tidligere besatte lande mulighed for at bestemme deres respektive regeringers skæbne og fremtid. Sovjetunionens leder, Joseph Stalin, der aldrig rigtig havde til hensigt at holde sit ord, etablerede en kommunistisk højborg i Polen, som var et tegn på, at der i de efterfølgende år blev oprettet marionetregeringer under sovjetisk kontrol i hele Østeuropa. Tysklands fremtid, grænserne for efterkrigstidens Polen og arten af krigsskadeserstatninger var adskilt af en kløft af drastisk forskellige synspunkter, som USA og Sovjetunionen delte. Det begyndte at stå smerteligt klart for Truman og den britiske premierminister Winston Churchill, at Sovjetunionens langsigtede mål var at dække Europa med deres ufravigelige marxistisk-leninistiske ideologi i det, Churchill ville kalde “jerntæppet”.