Hæmokromatose

Er du sikker på diagnosen?

Hæmokromatose er en tilstand, hvor optagelsen af jern fra tarmslimhinden er større end tabet af jern eller det individuelle behov. Det er en progressiv sygdom, der normalt rammer voksne, og som fører til retention og skader i parenkymvæv, herunder lever, hjerte, pancreas og hud.

Hvad man skal være opmærksom på i anamnesen?

De tidlige symptomer er ofte uspecifikke, så det er vigtigt at overveje hæmokromatose som en diagnostisk overvejelse ved ubeskrevne symptomer som kronisk træthed, træk af diabetes mellitus, arthralgi og tab af libido. De mest almindelige symptomer på hereditær hæmokromatose er svaghed, mavesmerter eller ledsmerter. Mange tilfælde er asymptomatiske. Nordeuropæisk afstamning er vigtig, og frekvensen for hereditær hæmokromatose er højest i nordeuropæiske befolkninger eller efterkommere.

Søg efter sygdom eller symptomer hos andre familiemedlemmer, historie med alkoholmisbrug eller indtagelse af alkohol, øget jernindtagelse eller øget askorbinsyrefordøjelse. Selv om indtagelse/supplementering er en sjælden årsag til jernoverdosering hos normale personer, kan symptomerne hos personer med hæmokromatose være relateret til rapporter om øget jernindtagelse. Alle patienter med porfyria cutanea tarda bør testes for hæmokromatose, da allelfrekvensen er højere inden for denne gruppe. Vedvarende jernoverbelastning hos dem, der præsenterer porfyria cutanea tarda, kan skyldes underliggende hæmokromatose.

Karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse

Forekomst af øget hudpigmentering, hepatomegali, diabetes mellitus, splenomegali, arthropati, kongestivt hjertesvigt, arytmier, arytmier, arthritis og hypogonadisme ville være ideelle til at foreslå hæmokromatose. En eller nogle få af dem i kombination skal dog betragtes med mistanke for at kunne stille en tidlig diagnose. Den stereotype bronzefarve er et meget sent tegn og ses sjældent i de tidligere stadier. Desuden er de rapporterede observerede nuancer normalt tættere på en brun eller mørkegrå farve. Hyperpigmentering kan være generaliseret, men er ofte mere tydelig i soludsatte områder (Figur 1) .

Figur 1.

Huden over de ydre kønsorganer, knæ- og albuebrynker, brystvorternes areoler, øjenlågsranden og ar kan også blive mørkere. Huden kan være tynd og fløjlsagtig med sparsomt, fint hår i ansigts-, skam- og aksillærområdet. Andre kutane manifestationer omfatter xerose/ichthyosis, atrofi, koilonychia og alle hudsymptomer, der kan tyde på leverskader, såsom palmar erytem, sparsomt pubeshår, spider angiomer og gulsot.

Det er vigtigt at bemærke, at hudsymptomer måske ikke viser sig, før der er akkumuleret toksiske koncentrationer af jern, hvilket normalt tager årtier. Når en patient melder sig med hudklager, er det sandsynligt, at vedkommende har fået irreversible organskader. På dette tidspunkt kan lagringsjernkoncentrationerne i lever og bugspytkirtel være op til 50-100 gange de normale tal og ca. fem gange så høje som normalt i huden Derfor er hudpigmentering normalt en sen manifestation af sygdommen.

For opdagelsen af HFE-genet var bronzediabetes til stede hos størstedelen af patienterne på diagnosetidspunktet. Imidlertid har vægt på tidligere diagnose og screening af familiemedlemmer mindsket hyppigheden af hudfundene. Øget bevidsthed om sygdommen og dens tidligere symptomer har ført til en hurtigere diagnose og behandling, hvilket forhindrer skader fra langvarig jernoverbelastning.

Forventede resultater af diagnostiske undersøgelser

Da hæmokromatose potentielt involverer mere end ét organsystem, er det vigtigt at henvise et mistænkt tilfælde til en familielæge eller en almen internist, som derefter kan koordinere undersøgelser, test og resultater fra forskellige specialer samt genetisk testning. Lever-, bugspytkirtel-, hjerte- og ledsygdom bør bekræftes ved fysisk undersøgelse, røntgenundersøgelse og standardfunktionstest for disse organer. Det er sandsynligt, at en patient med hæmokromatose kan have brug for behandling fra reumatologi, endokrinologi, kardiologi, gynækologi, patologi og hæmatologi ud over dermatologi på grund af potentialet for jernophobning i parenkymvæv.

Hvis dermatologen gerne vil begynde at undersøge, før henvisning er mulig, kan jernlagrene vurderes ved måling af serumjern, den procentvise mætning af transferrin og måling af serumferritinkoncentrationen (for normale værdier, se nedenfor). Den procentvise transferrinmætning og serumferritinniveauet giver en enkel og pålidelig screeningstest for hæmokromatose, herunder sygdommens præcirrhotiske fase. Hvis en af testene er unormal to eller flere gange, bør patienten henvises til genetisk testning.

Biopsi og magnetisk resonanselastografi: I dag anvendes magnetisk resonanselastografi til at vurdere fibrose i stedet for leverbiopsi. Hvis denne billeddannelsesmetode ikke er tilgængelig, vil leverbiopsi imidlertid vise overskydende jern, der er synligt ved histologisk undersøgelse af levervævet, især efter farvning med kaliumferrocyanid. Hudbiopsier viser også karakteristiske ændringer. Forhøjet melanin og hæmosiderin findes oftest i svedkirtler, men blodkar og hudvæv kan også indeholde aflejringer. Det er afgørende for prognosen og risikoen for udvikling af hepatocellulært karcinom at fastslå eller udelukke tilstedeværelsen af levercirrhose. Resultater af leverbiopsi ændrer ikke behandlingsstrategien.

Fasting Transferrin Saturation: En fastende transferrinmætning, der vedvarende er større end 45-50 % (reference er 15-50 % for mænd og 12-45 % for kvinder), er den tidligste markør for jernoverbelastning. Patienter med forhøjet transferrinmætning ved to eller flere lejligheder bør få foretaget en HFE-genundersøgelse.

Serumferritin: Referenceområdet er 12-150ng/mL for kvinder og 12-300ng/mL for mænd. Ferritin afspejler øgede jernlagre, men det kan også stige ved alkoholforbrug, leversygdom og akut sygdom. Hvis ferritin er forhøjet, anbefales det at tage endnu en prøve, idet man sikrer sig, at patienten har været fastende, for at vurdere niveauerne en anden gang. Hvis de stadig er forhøjede ved gentagelsen, anbefales det at henvise til HFE-genundersøgelse, især hvis transferrinmætning også er høj eller grænseværdi.

Genetisk testning: Polymerasekædereaktionsbaserede metoder kan anvendes til at diagnosticere en arvelig form for hæmokromatose. DNA kan udtages fra blod eller fra buccale celler. Arvelig hæmokromatose diagnosticeres hos patienter med jernoverbelastning, hvis HFE-genprøven viser enten C282Y homozygotitet eller C282Y/H63D sammensat heterozygotitet. En negativ gentest modbeviser ikke diagnosen.

Alle voksne førstegradsslægtninge til patienter med hereditær hæmokromatose bør testes for C282Y- og H63D-mutationer. Homozygotitet på C282Y-positionen i HFE-genet tegner sig for størstedelen af hæmokromatosetilfælde. Genetisk testning bør udføres med informeret samtykke og passende rådgivning.

Phlebotomi eller venesektion: Patienterne bør henvises til hæmatologi med henblik på flebotomi, hvis diagnosen er blevet bekræftet ved testning. Phlebotomi måler omfanget af jernoverbelastning og behandler samtidig sygdommen til en lav pris og lav risiko. Hæmatologer kan også anbefale yderligere testning for at udelukke jerndeposition på grund af hæmatologisk sygdom.

Phlebotomi udføres normalt, indtil serumferritin falder til niveauer, der indikerer jernmangel, og kan derefter fortsættes en gang hver anden måned eller efter behov. Det jern, der blev fjernet, kan beregnes ved at antage, at 500 ml blod indeholder ca. 250 mg jern. Mængden af jern, der fjernes ved flebotomi, er en glimrende markør for jernbyrden; denne er baseret på blodvolumen og tidsgrænsen mellem flebotomier.

Diagnosebekræftelse

Porphyria cutanea tarda. Porphyria cutanea tarda (PCT) indebærer en defekt og nedsat aktivitet i det femte enzym for hemsyntese i leveren uroporphyrinogen decarboxylase (URO-D). Nedsat aktivitet af URO-D fører til ophobning af porfyriner, der cirkulerer i blodet. Cirkulationen og aflejringen af porfyriner i huden fører til reaktivitet med lys, der producerer reaktive oxygenarter, som er årsag til den lysfølsomme, blæreramte hud, der ses på soleksponerede områder hos de fleste patienter.

Andre kutane fund omfatter øget skrøbelighed af huden, hypertrichose i ansigtet, atrofisk ardannelse og milia. Tilstanden er ofte sporadisk, men kan skyldes en mangel på enzymet uroporphyrinogen-decarboxylase forårsaget af en autosomal dominant mutation i genet. Ved familiær PCT type 2 er URO-D-aktiviteten nedsat i alle væv, men ved type 1 (sporadisk) og 3 (familiær) er enzymet kun nedsat i hepatocytter.

Den nøjagtige mekanisme for jernoverbelastning hos PCT-patienter er ukendt. Hyppigheden af 845A (C282Y)-mutationen er imidlertid væsentligt forøget hos patienter med porfyria cutanea tarda (PCT), så porfyria cutanea tarda kan være en vigtig kutan markør for HFE-mutationer eller homozygotitet. Omvendt kan arvelighed af en eller flere HFE-genmutationer øge modtageligheden for PCT. Omkring 80 % af patienterne med PCT har en grad af hepatisk hæmosiderose, der varierer fra mild til svær, og anvendelse af flebotomi for at mindske jernlagrene og nedsætte porfyrinproduktionen forbedrer det kliniske resultat.

HFE-genundersøgelse bør udføres hos alle patienter, der præsenterer sig med porfyria cutanea tarda. Andre risikofaktorer for sporadisk PCT er eksponering for antimalariamidler, indtagelse af alkohol eller eksogene østrogener og infektion med humant immundefektvirus eller hepatitisvirus. Klorokinbehandling har vist sig at være sikker og effektiv til behandling af patienter med familiær eller sporadisk PCT uden relateret hæmokromatose. Hvis en patient med PCT er heterozygot eller homozygot for en HFE-genmutation, bør flebotomi være førstebehandlingen, fordi kloroquin ikke nedsætter serumjernmarkørerne så effektivt hos disse patienter.

Addisons sygdom. Addisons sygdom (Figur 2) er meget sjælden og skyldes utilstrækkelig glukokortikoid- og mineralokortikoidproduktion fra binyrerne. Patienterne kan have mørkfarvning af huden, som omfatter områder, der ikke er udsat for solen, især i håndfolder, gamle ar, brystvorteområdet og buccal slimhinde. Patienterne har normalt også elektrolytforstyrrelser og lavt blodtryk.

Figur 2.

Wilsons sygdom. Wilsons sygdom er en sjældent forekommende genetisk lidelse, der forårsager defekt kobbermetabolisme, hvilket fører til aflejring af kobber i leveren og andre organer. I modsætning til hæmokromatose viser den sig normalt i barndommen eller ungdomsårene og omfatter kliniske tegn på centralnervesystemet (CNS) såsom savlen, taleforandringer, inkoordination og abnormiteter i gang og finmotorik. Nogle patienter kan også have tvangsadfærd, aggression eller andre psykiatriske fund.

Ud over hyperpigmentering har nogle patienter azurblå lunulae, en blålig nuance ved neglens basis. Gulsot, spider angiomer, palmar erytem og hypermelanotisk pigmentering kan udvikle sig på grund af kobberaflejring i leveren. Kayser-Fleischer-ringe er patognomoniske for Wilsons sygdom. De fremstår som en rustbrun-grøn ring omkring cornea og kan lettere ses ved hjælp af en øjenlæges spaltelampe (figur 3).

Figur 3.

Hvem er i risiko for at udvikle denne sygdom?

Hærdisk hæmokromatose er mest almindelig hos personer af nordeuropæisk afstamning. Den arvelige lidelse kræver oftest homozygotitet på C282Y (845A) locus af HFE-genet, selv om sammensat heterozygotitet på C282Y og H63D samt sjældne mutationer også kan føre til overdreven jernoptagelse. En ud af 200 nord-, vest- og centraleuropæere er homozygote på HFE-genets C282Y-lokus. Italienere, grækere og ashkenaziske jøder har en lavere risiko, da disse befolkningsgrupper har en lavere allelfrekvens.

Men selv om penetrans er mere almindeligt et problem ved autosomalt dominerende sygdomme, synes det at være et problem ved arvelig hæmokromatose. Tredive til halvtreds procent af dem med homozygote genotyper har ikke kliniske tegn på hæmokromatose. Mange faktorer, herunder alkoholforbrug, jernindtagelse via kosten, blodtab i forbindelse med menstruation og graviditet samt bloddonation, påvirker udtrykket. Alder og køn er vigtige modifikatorer af følgende årsager:

De første symptomer udvikles normalt mellem 40-60 år på grund af den tid, der er nødvendig for ophobning af toksiske jernkoncentrationer.

Kliniske symptomer ses oftere hos mænd end hos kvinder, da kvinder har menstruation hver måned og ofte oplever blodtab under graviditeter. Desuden har mænd på 50 år eller derover større risiko for at udvikle skrumpelever.

Jernbelastning kan have forstærkende virkninger hos ældre personer, der allerede er udsat for aldring/modning af cellerne. Jernbelastning er sjælden før det andet tiår af livet på grund af større jernbehov hos børn og unge. Juvenil hæmokromatose bærer en genetisk defekt, der er unik i forhold til andre former af sygdommen. Mænd og kvinder kan rammes med lige stor sandsynlighed, og symptomerne viser sig normalt før 30-årsalderen.

Sygdomsforløbet er hurtigere og mere alvorligt og kan omfatte hypogonadotropisk hypogonadisme og hjertesvigt. Neonatal hæmokromatose er karakteriseret ved leverinsufficiens og kan hurtigt føre til død hos en nyfødt. Nyfødte med denne sygdom har normalt en stærk familiehistorie.

Livsstil og miljøfaktorer kan også yderligere forværre eller forhindre jernoverbelastning. Alkoholforbrug og hepatitis C-virusinfektion er begge risikofaktorer for skrumpelever. Øget alkoholindtag kan føre til tidligere udbrud af symptomatisk hereditær hæmokromatose, selv om alkohol ikke er den direkte årsag til øget jernoptagelse. Der er blevet observeret en sammenhæng mellem alkoholisk cirrose og øgede mængder af hepatisk hæmosiderin.

Bloddonation reducerer progressionen af jernbyrden. C-vitamin fremmer jernoptagelsen fra kosten. Tanniner i te hæmmer jernoptagelsen fra kosten. Protonpumpehæmmere ændrer tarmens surhedsgrad og undertrykker således optagelsen af ikke-hemejern fra kosten ved arvelig hæmokromatose.

Nogle sydafrikanere brygger fermenterede drikkevarer i kar af jern, og indtagelse af store mængder af denne type alkohol over mange år kan føre til erhvervet hæmokromatose. Jernindholdet stiger under gæringen, og da alkoholindholdet ofte er lavt, kan store mængder regelmæssigt indtages, især af mænd. Daglig overbærenhed kan føre til et jerntilskud på op til 50-100 mg, hvilket er meget større end det normale behov. Det jernholdige jern, der indtages, absorberes let.

Patienter, der gentagne gange modtager blodtransfusioner for thalassemia major, sideroblastisk anæmi eller andre hæmatologiske tilstande, kan også få jernoverbelastning.

Hvad er årsagen til sygdommen?

Genetisk

De fleste tilfælde af arvelig hæmokromatose viser autosomal recessiv arvelighed. Det vil sige, at der kræves to kopier af det ændrede gen, en fra hver forælder, for at en person kan udvikle alvorlige komplikationer og jernoverbelastning.

Selv om der har været nogle tilfælde af jernoverbelastning, for hvilke der ikke kunne sekventeres nogen genetisk abnormitet, er der to mutationer i HFE-genet, som er mest almindelige i den arvelige type hos voksne. I den første er der indsat adenin i stedet for guanin på position 845, hvilket koder for tyrosin (Y) i stedet for cystein (C) (C282Y). Den anden er en svagere mutation og indebærer udskiftning af guanin med cytosin på position 187, hvilket fører til indsættelse af aminosyren aspartat (D) i stedet for histidin (H) (H63D) under proteinsyntesen.

Sammensatte heterozygoter har et recessivt gen for C282Y og et for H63D og kan også have forøgelse af jernlagrene. Den lille stigning i hepatisk jern som følge af heterozygotitet kan fungere som en cofaktor, der ændrer udtrykket af andre sygdomme som porphyria cutanea tarda (PCT) og nonalkoholisk steatohepatitis. De andre gener, der er involveret i jernmetabolismen, kan også få mutationer, men disse mutationer er mere sjældne.

I sjældne tilfælde kan arv af mutationer i fire andre gener (hepcidin (HAMP), transferrinreceptor 2 (TFR2), ferroportin (SLC40A1) og hemojuvelin (HFE2, tidligere HJV)) forårsage sygdom. Mutationer i proteinerne HFE2 og HAMP ses i juvenil hæmokromatose, som ofte viser sig hos unge og unge voksne ca. mellem 15-30 år.

Patogenese: hvordan genetiske defekter fører til øget jernoptagelse

Jernoptagelsen justeres i tarmslimhinden i overensstemmelse med mængden inden for kroppens jernlagre og niveauet af erytropoiese. Ved arvelig hæmokromatose er den mucosale absorption større end kroppens behov. Selv om optagelsen af jern kan reguleres efter ens behov for jern, har kroppen ikke erhvervet tilstrækkelige metoder til at eliminere overskuddet.

I jernoverbelastning er den tilstedeværende jernmængde for stor til, at kroppen kan håndtere den. Transferrin må påtage sig byrden med at sikre jern på sikker vis, når niveauerne stiger tidligt i sygdomsprocessen. Ved yderligere forhøjelse binder jern sig til andre plasmacirkulationsproteiner, og disse jernkomplekser kan lettere frigive jern og skabe størst skade gennem aflejring og oxidation på parenkymale organer. Risikoen for levercirrose og symptomdebut stiger, når serumferritin stiger til over 1.000 µg/L.

Den nøjagtige funktion af HFE-proteinet er ikke fuldt ud opklaret. Det er et membranprotein, der ligner MHC klasse 1-proteiner og interagerer med ß-2-mikroglobulin. Det antages, at dets virkning på jernoptagelsen sker gennem associering med transferrinreceptoren og gennem hæmning af receptorens interaktion med plasmatransferrin. 845A-mutationen resulterer i udskiftning af et cystein, der normalt danner en disulfidbinding i molekylet. Denne substitution forhindrer proteinets binding til ß-2-mikroglobulin og dermed transporten af HFE-proteinet til celleoverfladen.

For at komplicere tingene yderligere er der andre gener og proteiner, der er involveret i jernhomøostase. De fleste af disse veje er ikke helt forstået, og den nuværende viden består af brudstykker af det komplette billede. Hepcidin, der er kodet af HAMP-genet, har vist sig at være vigtig for jernhomøostatistik på grund af sin rolle som en negativ regulator af jernoptagelsen fra tarmen. Det binder sig til ferroportin og forhindrer, at jern trænger ind i plasmaet fra enterocytten. Ved hæmokromatose menes hepcidin at være mangelfuldt, hvilket betyder, at passagen af jern fra enterocytter til plasma sker frit, og at optagelsen af jern fortsætter ureguleret. De nøjagtige mekanismer, der regulerer hepcidinsyntesen, er stadig uforklarede.

Vores jernbalance forbliver svagt positiv på grund af den daglige optagelse af jern fra kosten, normalt nogle få milligram om dagen. Da den daglige absorption sker i små trin, kan det tage mange år at akkumulere de niveauer, der er nødvendige for symptomer eller langvarig organskade. Derfor er de fleste personer med arvelig hæmokromatose 40-60 år gamle på det tidspunkt, hvor symptomerne opstår. Denne ophobning af jern sker i etaper. Tidlige eller ubeskrevne symptomer som træthed, artralgi, tab af libido er normalt til stede, før jernlagrene er målbart forøget.

På dette tidspunkt i sygdomsprocessen tilføres der mere jern til plasma end nødvendigt, og plasmajernkoncentrationerne kan påvirkes af jerntilskud og andre miljømæssige faktorer. Derfor vil plasmajernkoncentrationerne og plasma transferrinmætningen stige. Plasma transferrin er således den mest nyttige test til at kontrollere for hæmokromatose i de tidligere stadier. I løbet af årene vil mere jern blive lagret af leverhepatocytter som ferritin og af makrofager i andre væv som hepcidin. Den mest nyttige test til vurdering af graden af jernlagringsbelastning i senere stadier af sygdommen er serumferritinkoncentrationen (for referenceværdier, se diagnostisk testning).

Jernbelastning i andre parenkymvæv end leveren forårsager skade på de respektive organer, herunder hjerte, led, bugspytkirtel, milt og endokrine organer, selv om de nøjagtige mekanismer ikke er fuldt ud opklaret. Det er blevet postuleret, at overskydende jern kan føre til ødelæggelse ved frie radikalreaktioner i kroppen og gennem dannelse af hydroxylradikaler, som skader polysaccharider, DNA og enzymer.

Miljøfaktorer

Det er vigtigt at bemærke, at ikke alle C282Y-homozygoter udvikler symptomatisk hæmokromatose. Selv om størstedelen af dem, der lider af hæmokromatose, er homozygoter på C282Y-genet, fører homozygotitet ikke til sygdomsmanifestation hos alle. Miljømæssige faktorer som alkoholforbrug, blodtransfusioner og jerntilskud kan fremskynde udbruddet.

Alkohol

Stort alkoholforbrug har vist sig at mindske overlevelsen på grund af alkoholisk leverskade eller skrumpelever og kan også føre til tidligere udbrud af symptomatisk hereditær hæmokromatose, selv om alkohol ikke er den direkte årsag til øget jernoptagelse. Der er blevet observeret en sammenhæng mellem alkoholisk cirrose og øgede mængder af hepatisk hæmosiderin.

Anæmier og blodtransfusioner

Patienter, der lider af en kronisk anæmi, kan fremvise træk, der ligner dem, der findes ved arvelig hæmokromatose. Thalassemia major kompliceres oftere af hæmokromatose end nogen anden type anæmi. Medfødte dyserytropoetiske anæmier er karakteriseret ved defekt syntese af både modne røde blodlegemer og går ofte forud for jernoverbelastning. Patienter, der gentagne gange modtager blodtransfusioner for thalassemia major, sideroblastisk anæmi eller andre hæmatologiske tilstande, kan også få jernoverbelastning.

Systemiske implikationer og komplikationer

Deposition af jern i parenkymcellerne fører med tiden til irreversible organskader, hvis sygdommen ikke behandles. Levercirrose, bronzediabetes mellitus, arthritis, kardiomyopati og hypogonadotropisk hypogonadisme er kliniske fund, der indikerer større sværhedsgrad og senere stadium.

Leveren er normalt det første organ, der rammes, da ferritin er det vigtigste jernlagringsprotein, der findes i hepatocytter, og mange symptomatiske patienter præsenterer hepatomegali. Overskydende jern kan forårsage kollagendannelse og ardannelse, der fører til cirrose. Portal hypertension og esophageale varicer er ikke så almindelige ved hæmokromatose som ved alkoholisk eller viral cirrose, selv om tilstedeværelsen af spider angiomer og gynækomasti kan tyde på alkoholmisbrug. Hepatisk fibrose kan aftage med venesektionsbehandlinger, men langvarig cirrose er irreversibel.

Hepatocellulært karcinom er en vigtig senkomplikation, da der er øget sandsynlighed hos voksne hæmokromatosepatienter med cirrose. Selv efter at venesektionsbehandling er gennemført og jern er fjernet, kan hepatocellulært karcinom udvikle sig hos dem med irreversible leverskader.

Excessiv hudpigmentering er til stede hos patienter med fremskreden sygdom. Den karakteristiske bronzefarve observeres ikke ofte. Normalt er en metallisk eller skifergrå nuance et resultat af øget melanin og jern i dermis. Pigmenteringen er normalt generaliseret, men den kan undertiden være mere tydelig på ekstensorflader, dorsa på hænder, underben, genitalområder, ansigt, hals og i ar. Hos de fleste patienter forbedres hudfarven ved behandlinger med flebotomi og fjernelse af jern.

Diabetes mellitus er mere tilbøjelig til at udvikle sig hos patienter med en familiehistorie med diabetes. Forringet glukosetolerance kan udvikles i fravær af diabetes eller cirrose på grund af nedsat insulinsekretion. Jernaflejring forekommer kun i betacellerne i øerne og findes normalt ikke i alfacellerne. Selv om de exokrine celler i bugspytkirtlen har den største jernoverbelastning, beskrives der i de fleste tilfælde ikke symptomer i forbindelse med nedsat exokrin funktion. Forringet glukosetolerance vendes ved flebotomi. Men når diabetes bliver alvorlig, er der normalt cirrose til stede, og flebotomi kan ikke længere vende insulinresistensen.

Tab af libido, impotens, amenoré, testikelatrofi og sparsom kropsbehåring skyldes hypogonadisme og forringelse af hypothalamus-hypofyse-aksen ved jerndeponering. Hypogonadisme skyldes gonadotropinmangel, og forringelsen er mest sandsynligt på hypofyseniveau, da administration af gonadotrop-frigivende hormon normalt ikke hjælper. Da hæmosiderinaflejring i hypofysen primært er lokaliseret til de gonadotropiske celler, er sekretionen af andre forreste og bageste hypofysehormoner ikke drastisk nedsat.

Hypogonadisme kan være relateret til de få tilfælde af osteoporose, der findes blandt hæmokromatosepatienter. Nedsat seksuel funktion er et meget vigtigt symptom, da det ofte er til stede i tidlige former af sygdommen og næsten altid er til stede hos yngre patienter.

Arthropati rapporteres hos 40-85% af de symptomatiske patienter og er ofte en tidlig fremtrædende klage. Andet og tredje metacarpophalangealled er normalt de første, der rammes. Involvering af de proximale interphalangeale led, radiografisk ledspalteforsnævring og bruskdestruktion er ofte tydelig ved hæmokromatose. Arthropati blev af 50 konsekutive hæmokromatosepatienter vurderet som det kliniske fund med den største indvirkning på livskvaliteten, så konsultation med en reumatolog kan være meget værdifuld med hensyn til patientpleje. Fjernelse af overskydende jern har kun ringe effekt på hypogonadisme eller artropati.

Unge patienter, som dem med i juvenil hæmokromatose, præsenterer sig ofte med kardiale manifestationer, herunder kongestiv kardiomyopati med bilateral ventrikeldilatation, ventrikulære ektopiske slag og udfladende inversion af T-bølger. Arytmier tyder på en dårlig prognose. Kardiale manifestationer er næsten altid dødsårsagen hos unge patienter. Hvis jern ikke fjernes, indtræder døden normalt inden for et år.

Kongestiv hjertesvigt kan udvikle sig hurtigt, men prognosen forbedres drastisk, hvis jern fjernes, før koncentrationerne når kritiske niveauer. Hvis diagnosen ikke stilles, og behandlingen ikke iværksættes, før der er nået høje koncentrationer, fører irrivelig sygdom og forkortet overlevelse til dårligere prognoser.

Behandlingsmuligheder

Behandlingen af hæmokromatose for dem, der har udviklet jernoverbelastning, består af livslang venesektion, overvågning af jernniveauer og terapi, der retter sig mod eventuelle organskader.

Plebotomi

Patienterne skal henvises til hæmatologi for venesektionsbehandlinger. Der skal foretages ugentlig eller to gange ugentlig flebotomi på 400-500 ml, indtil jernmangel er nået. Det bruges også til at vurdere jernbelastningen. Da en 500-mL-enhed blod indeholder 200-250 mg jern, bør den fjernede mængde beregnes efter hver behandling.

Under venesektionsbehandling stiger absorptionen af jern i tarmen til høje niveauer, og den kan forblive over normalen, selv efter at jernmangel er etableret og opretholdt, så patienterne bør rådes til at reducere jernforbruget og tilskuddet. Ugentlig blodudskillelse kan i nogle tilfælde fortsætte i et par år, før serumferritinniveauet falder til under 50 µg/L. Når dette er sket, foretages der efter behov flebotomi for at holde ferritinniveauet mellem 50 og 100µg/L.

Kelaterende midler

Når anæmi eller hypoproteinæmi er alvorlig, kan kelatdannende midler, som deferoxamin, være nyttige. Deferasirox (Exjade) er et nyere oralt chelatdannende middel, der er effektivt ved thalassæmi og sekundær jernoverbelastning. Dets rolle ved primær jernoverbelastning er endnu ikke blevet fastlagt. Deferoxamin kan også være effektivt, men medicinen kan være ubekvem på grund af indgiftsmetoden og dyr.

Addressing Organ Damage

Det anbefales at henvise til respektive specialister. Tab af libido og ændring af sekundære kønskarakteristika håndteres normalt med hormonerstatning eller gonadotropinbehandling. Graden af hjerteinvolvering kan vurderes ved røntgenfotografering, elektrokardiografi og andre hjertestarter, inden venesektionsbehandlingerne indledes. Alkoholforbrug bør undgås helt, da det øger risikoen for cirrose.

Optimal terapeutisk tilgang til denne sygdom

Langvarig venesektion og overvågning af jernniveauer er normalt nødvendig og er den foretrukne behandling på grund af den ikke-invasive procedures evne til at vurdere jernoverbelastning. Behandling af organskader følger den klassiske behandling af det pågældende organsystem ved henvisning til relevant specialist. Hudpigmenteringen vil aftage, efterhånden som jern fjernes.

Nyere orale jernchelatorer, såsom deferiprone og deferasirox, er lovende for dem, der har svært ved at tolerere flebotomi, men der er ingen undersøgelser, der kan være vejledende for praksis i øjeblikket. Deferoxamin er også effektivt, især ved jernoverbelastning som følge af anæmier. Medicinen skal dog administreres gennem natlige subkutane infusioner, hvilket er ubekvemt. Desuden er deferoxaminbehandling dyr.

Der er observeret en reduktion i både absorptionen af ikke-hemejern fra kosten og behovet for venesektion hos patienter med hereditær hæmokromatose, der får ordineret protonpumpehæmmere (PPI’er). Selv om der kun er få data om anvendelse og effekt ved hæmokromatose, er det nyttigt at overveje som et supplement til flebotomi i fremtiden.

Patientbehandling

Førstegradsslægtninge til patienter med hæmokromatose, C282Y-homozygoter og sammensatte heterozygoter bør testes med HFE-gen-test, fastende transferrinmætning og ferritin. Der bør foretages genetisk testning af familiemedlemmer, selv om jernundersøgelser er normale, fordi nogle C282Y-homozygoter udvikler jernoverbelastning senere i livet. Senkomplikationer såsom bronzediabetes og cirrose kan forebygges, hvis mutationen identificeres, før jernlagrene når et toksisk niveau.

Regulær bloddonation kan beskytte mod jernoverbelastning og anbefales. Undgåelse af jern- og C-vitamintilskud er også nyttig for både asymptomatiske personer og personer, der gennemgår blodbehandlinger. Diæter, der begrænser mængden af absorberbart jern, bør gennemføres. Patienten skal normalt planlægge livslange kontrolbesøg med få måneders mellemrum eller som instrueret til overvågning.

Ualmindelige kliniske scenarier, der skal overvejes i patientbehandlingen

Risikoen for fibrose bør overvåges hos hæmokromatosepatienter, som også har psoriasis og modtager methotrexatbehandling. Ved kronisk HCV-infektion er HFE-mutationer ikke mere almindelige, men nogle patienter har øget hepatisk jern. Inden iværksættelse af antiviral behandling hos disse patienter er det rimeligt at udføre flebotomi-behandling for at fjerne overskydende jernlagre, da dette reducerer leverenzymniveauerne. Der kan være en sammenhæng mellem homozygotitet på C282Y og venøse bensår.

Hvad er evidensen?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Dette er en af de førende tekster om arvelige sygdomme. Kapitlerne giver en grundig beskrivelse af genetiske sygdomme og medfødte fejl i stofskiftet. I den 8. udgave forklares mutationer og de sygdomme, de forårsager, samt patogenese meget detaljeret. Selv om den seneste udgivelse er fra 2000, er kapitlerne skrevet af anerkendte eksperter på området. Del 14, kapitel 127 om hæmokromatose er skrevet af forfattere, der har bidraget væsentligt til genetikområdet, herunder Ernest Beutler og Arno G. Motulsky.
Dr. Ernest Beutler var hæmatolog og biomedicinsk videnskabsmand, som bidrog med data, der førte til forklaringer på ætiologier for anæmier, Gaucher-sygdom, forstyrrelser i jernmetabolismen og Tay-Sachs-sygdom. Han var også blandt de første til at identificere X-inaktivering som det genetiske grundlag for vævsmosaikisme hos kvindelige pattedyr og fik overrakt en pris for sin livsvarige indsats af American Society of Hematology. Dr. Arno G. Motulsky er professor emeritus i medicin og genetik, overlæge på University of Washington Hospital, Division of Medical Genetics, Department of Medicine, University of Washington, Seattle, Washington. Han blev tildelt Lifetime Achievement Award af American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) og er grundlæggeren af det farmakogenetiske område. Kapitlet om hæmokromatose indeholdt en omfattende forklaring af de genetiske defekter, patogenese og behandlingsmuligheder for denne sygdom blandt andre genetiske lidelser.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. “HLA-linked hemochromatosis and other forms of iron overload”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Drs. Peter D. Bloom og A. Patrick MacPhail er fakultetsansatte på det medicinske fakultet ved University of the Witwatersrand Medical School i Johannesburg, Sydafrika. Dr. Victor R. Gordeuk er direktør for Center for Sickle Cell Disease, direktør for afdelingen for hæmatologi og onkologi og professor i medicin på College of Medicine ved George Washington University Medical Center i Washington, DC. Hvert nummer af Dermatologic Clinics fokuserer på et enkelt emne, der er relevant for diagnosticering og behandling af dermatologiske tilstande, og har til formål at give oplysninger til praktiserende læger og praktikanter. Artiklen HLA-linked hemochromatosis and other forms of Iron Overload var under tidsskriftets emne “Genodermatoses with Malignant Potential”. Artiklen omhandler den potentielle øgede modtagelighed for hepatocellulært karcinom hos patienter, der lider af HLA-linked hemochromatosis og afrikansk jernoverbelastning)

Englander, L, Friedman, A. “Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. jun’9. 2010. pp. 719-22. (Journal of Drugs in Dermatology er en peer-reviewed publikation, der giver oplysninger om metoder, teknikker og lægemiddelbehandling. Det er den officielle publikation for International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) og Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Den når ud til 14.500 dermatologiske sundhedspersoner. “Iron overload and cutaneous disease: and emphasis on clinicopathological correlations” er en gennemgang af sygdomme, hvor jern kan være involveret, herunder arvelig hæmokromatose, porphyria cutanea tarda, kronisk venøs sygdom, diabetiske sår, solskoldning og hudkræft. Den giver også et kort resumé af normal jernmetabolisme.)

Habif, T. “Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif har skabt en af de mest populære og mest elskede dermatologiske tekster gennem Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. På disse sider videregiver Dr. Habif viden om diagnose, udseende og symptomer, behandlinger og komplikationer ved dermatologiske sygdomme. Teksten er klart organiseret i de vigtigste kategorier for dermatologiske sygdomme og er kortfattet forklaret med tekst, tabeller og masser af billeder. Bogen er ikke kun velegnet til dermatologer og dermatologiassistenter, men bruges også af praktiserende læger i deres praksis.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. “Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Generaliseret kløe er sjældent det fremtrædende symptom på hæmokromatose. Dr. Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc og Guillot præsenterer imidlertid et tilfælde, hvor pruritus var den aktuelle klage hos en patient, som efterfølgende blev diagnosticeret med arvelig hæmokromatose. Denne reference giver stof til eftertanke for dermatologer med patienter med prurigo eller generaliseret pruritus. Tilfældet er præsenteret i et internationalt, peer-reviewed tidsskrift, der præsenterer artikler inden for dermatologi og venereologi.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. “A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, methotrexat og genetisk hæmokromatose”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central tilbyder hundredvis af tidsskrifter om emner inden for videnskab, teknologi og medicin. Alle peer-reviewed artikler, der offentliggøres, er gratis og altid tilgængelige online. Artiklen “A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, methotrexate and genetic hemochromatosis” omhandler de problemer, som en læge kan støde på, når han administrerer methotrexate-behandling til en patient med både psoriasis og arvelig hæmokromatose. Det er således en mere specifik reference og er ikke ment som en generel forklaring på hæmokromatose. Forfatterne, dr. Joseph Mathew og May Y. Leong, er begge ansat på afdelingen for histopatologi på Royal Cornwall Hospital i Truro, Storbritannien, og bruger således deres baggrund inden for patologi til at tale om risikofaktorer for leverfibrose i denne undergruppe af patienter.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. “Hæmochromatosis and family testing. Hvad skal en praktiserende læge gøre”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician er det officielle tidsskrift for Royal Australian College of General Practitioners, der har til formål at vejlede australske praktiserende læger, forskere og undervisere gennem diagnose og behandling ved at præsentere relevante oplysninger i kortfattede beskrivelser og illustrationer. Dr. Jennifer Newstead, Martin Delatycki og Mary Anne Aitken giver en praktisk og hurtig beskrivelse af hæmokromatose, diagnose og behandling og illustrerer anvendelsen af de givne oplysninger gennem to casestudier.)

Pietrangelo, A. “Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Artiklen af Dr. Antonello Pietrangelo giver en gennemgang af hæmokromatose ud fra et gastroenterologisk perspektiv. Gastroenterology er det officielle tidsskrift for American Gastroenterological Association (AGA) Institute. Oplysningerne på dens sider dækker både grundlæggende og klinisk videnskab og indeholder desuden anmeldelser af vigtige emner. Denne særlige artikel handler om hæmokromatose og forklarer patogenese, diagnose og behandling af sygdommen. Dr. Pietrangelo er ansat på anden afdeling for intern medicin og center for hæmokromatose ved universitetet i Modena i Modena, Italien. Gastroenterology er rangeret som nr. 1 ud af 65 tidsskrifter i kategorien Gastroenterology and Hepatology i 2010 Journal Citation Reports.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. “Principles of internal medicine”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine er den mest solgte medicinske lærebog på verdensplan og er et autoritativt opslagsværk for praktiserende læger, praktikanter og studerende under deres praktikophold. Bogen forklarer sygdomsprocesser i henhold til symptomer, behandlingsmuligheder og -niveauer og patofysiologiske afsnit. De sidste opdateringer til den 17. udgave er dateret den 2. oktober 2007. Der er altså tale om en relativt aktuel ressource. Forfatterne er alle førende inden for intern medicin: nogle arbejder med National Institute of Health, og andre arbejder og underviser på prestigefyldte medicinske centre og universiteter såsom Harvard Medical School, University of California og Northwestern University, Feinberg School of Medicine i Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. “Faktorer, der påvirker sygdomsfænotype og penetrans i hæmokromatose”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Humangenetik behandler alle emner inden for det store område humangenetik, herunder genstruktur og -organisering, sygdomsassocieringsundersøgelser, molekylær diagnostik og kræftgenetik blandt mange andre emner. I artiklen “Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis” gennemgås hepcidins involvering i jernhomeostase, penetransen og ekspressiviteten i HFE-hæmokromatose, indflydelse af forskellige modifikatorer i hæmokromatose og musemodellers indflydelse på vores forståelse af sygdommen. Drs. J. Rochett og Kaiss Lassoued skriver fra Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine i Amiens, Frankrig. Dr. G. Le Gac og C. Férec arbejder for Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne i Brest, Frankrig. Dr. K.J. H. Robson er i øjeblikket ansat ved Weatherall Institute of Molecular Medicine og University of Oxford, John Radcliffe Hospital i Oxford, Det Forenede Kongerige.)