Glukokortikoidtilskudsterapi under stress og sygdom
Snart efter indførelsen af glukokortikoidterapi for reumatiske sygdomme i 1949 udkom der 2 tilfælde, der beskrev perioperativ hypotensiv krise og dødelighed relateret til formodet iatrogen AI. I 1952 beskrev Fraser et al. en patient med reumatoid arthritis, der udviklede cirkulatorisk chok som følge af præoperativ tilbagetrækning fra glukokortikoidbehandling.3 Et år senere afsluttede en lignende caserapport med en liste over anbefalinger til perioperativ glukokortikoiddækning (intramuskulær kortison 100 mg dagligt plus ACTH-injektioner).4
Siden da er der blevet foreslået en række forskellige skemaer for glukokortikoidtilskudsbehandling. Disse kan groft sagt inddeles i to grupper. Nogle er blevet grundlagt på et empirisk grundlag, ofte ved hjælp af glukokortikoidbehandling i høje doser (f.eks. hydrokortison 200 mg dagligt eller mere ved større operationer),13,23,31 mens andre er blevet baseret på den estimerede kortisolproduktionshastighed for forskellige stressniveauer.5-7,19,32 Kehlet19 konkluderede, at baseret på de tilgængelige data33-36 var et rimeligt estimat af kortisolsekretionen i løbet af 24 timer efter større operationer 75-150 mg. Ved større kirurgi blev der anbefalet en hydrokortisondosis på 100 mg/dag; ved mindre kirurgi var anbefalingen at give 25 mg hydrokortison ved induktion af anæstesi og den sædvanlige glukokortikoiddosis postoperativt.
Tyve år senere gennemgik Salem et al5 dataene om kortisolsekretion under kirurgi og efter stimulering med eksogent ACTH og offentliggjorde anbefalinger for perioperativ glukokortikoiddækning under mindre, moderate og større kirurgiske indgreb. Inder og Hunt32 foreslog et reduktionsskema for patienter med sekundær AI, der gennemgik hypofysekirurgi: dette indebar intravenøs hydrokortison 50 mg givet 8 timer i døgnet på operationsdagen, 25 mg givet 8 timer i døgnet på den første postoperative dag og en tilbagevenden til vedligeholdelsesdoser i dag 2-3. Senere gennemgange6,7 har også tilsluttet sig rationalet for glukokortikoidtilskud, der afspejler indgrebenes kompleksitet og varighed.
Hos patienter med AI, der faster før indgrebene, skal glukokortikoidbehandlingen fortsættes, om nødvendigt ad parenteral vej. En nyere sag har fremhævet de negative konsekvenser af at udelade oral steroidbehandling hos en patient, der fastede før et kirurgisk indgreb. Patienten udviklede hypotension og akut nyresvigt.37 Selv om det er velkendt, at patienter med AI har brug for perioperativ glukokortikoidsuppleringsbehandling, kan alvorlige undladelser forekomme som følge af utilstrækkelige eller uklare instruktioner fra det behandlende team.37 Derfor er det vigtigt klart at dokumentere og iværksætte en passende perioperativ glukokortikoidbehandlingsplan.
Fundene af undersøgelser, der undersøger det normale kortisolrespons på kirurgi8,17,18 , understøtter konceptet om, at øget glukokortikoiddækning ikke er påkrævet hos patienter med AI ud over 3 dage i ukomplicerede kirurgiske tilfælde. Potentielle bivirkninger ved langvarig eller overdreven steroidbrug omfatter hyperglykæmi, nedsat sårheling og øget modtagelighed for infektioner forårsaget af immunsuppression.5,8
Anbefalinger vedrørende glukokortikoiddækning under ikke-kirurgiske sygdomme er i vid udstrækning baseret på ekspertkonsensus. Patienter er traditionelt blevet anbefalet at fordoble eller tredoble deres daglige dosis af glukokortikoidbehandling under en febril sygdom indtil helbredelse.20,21,27,38 Glukokortikoider bør administreres parenteralt, helst intravenøst, i tilfælde af opkast eller diarré.20 Til patienter, der har en kritisk sygdom som f.eks. septisk chok, har Coursin og Wood7 anbefalet 50-100 mg hydrokortison hver 6-8 time eller 0,18 mg/kg/time som kontinuerlig intravenøs infusion sammen med fludrokortison 0,05 mg dagligt. Den nuværende dokumentation understøtter ikke brugen af hydrokortisondoser på over 200 mg/dag8 . Arafah rapporterede, at efter at intravenøse bolus af hydrokortison 50 mg var blevet givet 6 timer i døgnet, var peak plasmakortisolniveauerne over 100 μg/dL (2760 nmol/L), og nadirniveauerne forblev forhøjede på 40-50 μg/dL (1100-1380 nmol/L).8 Keh et al.39 viste, at under kontinuerlig hydrokortisoninfusion (10 mg/time) var de samlede plasmakortisolniveauer over 3000 nmol/L – langt over de niveauer, der er rapporteret hos patienter med septisk shock (gennemsnit 880 nmol/L; SEM 79 nmol/L).40 En anden undersøgelse viste, at størstedelen af kortisolniveauerne lå mellem 552 og 1242 nmol/L hos patienter på intensivafdelingen med svær sepsis eller septisk shock.41 Selv om det er indlysende, at glukokortikoiddosis ikke bør overstige 200 mg/dag8 , er den optimale dosis til håndtering af septisk chok hos patienter med AI ikke blevet evalueret i kontrollerede kliniske forsøg. Mineralokortikoidtilskud med fludrocortison er ikke påkrævet hos patienter med sekundær AI eller hos patienter med primær AI, der modtager mere end 50 mg hydrocortison dagligt, på grund af dets potente mineralokortikoid aktivitet ved høje doser.8
Anbefalinger for glukokortikoidtilskudsterapi under kirurgi eller medicinsk sygdom er skitseret i boks 3. Disse anbefalinger er baseret på ekstrapolation ud fra, hvad der udgør et normalt kortisolrespons på stress5,19,33-36 og på ekspertudtalelser.5-8,20,21,27,32,38 Efter indgivelse af intermitterende eksogene glukokortikoider sker der forbigående stigninger i plasmakortisol, som overstiger CBG’s bindingskapacitet42 , hvilket fører til hurtig clearance af kortisol. Derfor kan man argumentere for, at det ikke er gyldigt at sammenligne den samlede dosis af exogent glukokortikoid, der er påkrævet, med den endogene kortisoludskillelseshastighed under stress. Baseret på klinisk erfaring og gennemgang af litteraturen er det imidlertid sikkert at behandle patienter med doser svarende til dem, der afspejler det normale fysiologiske respons på stress. Anbefalingerne i boks 3 omhandler behovet for øget glukokortikoidtilskud hos patienter med AI under medicinsk og kirurgisk stress uden at udsætte patienterne for overdreven eller langvarig steroiddosering.
I løbet af en større sygdom eller operation kan der opstå situationer, hvor patienterne ikke synes at “reagere” på den anbefalede glukokortikoidtilskudsbehandling. Det er vigtigt at identificere og behandle andre årsager til klinisk forværring, f.eks. sepsis eller hypovolæmi.6 Hvis der er tegn på en ny stressfaktor eller en komplikation, bør den fortsatte glukokortikoidsupplering være i overensstemmelse med stressresponset.5
For patienter, der behandles med glukokortikoidbehandling, og som mistænkes for at have iatrogen AI, har nogle forfattere anbefalet brugen af den korte ACTH 1-24-test (Synacthen) præoperativt for at bestemme det faktiske behov for øget glukokortikoidtilskud,5 mens andre har fulgt praksis med empirisk universel dækning, der gives til alle patienter.22 Det er mere gennemførligt at give universel dækning end at udføre præoperative stimuleringstest på alle sådanne patienter.22 Patienter, der modtager topiske (inhalation, intranasal eller transdermal) glukokortikoider, har en lav risiko for HPA-suppression, og nogle forfattere har anbefalet, at der ikke gives yderligere steroiddækning til disse patienter under mindre til moderat sygdom, forudsat at deres kliniske forløb er ukompliceret.6 Der er imidlertid beskrevet binyresuppression som følge af topiske glukokortikoider,43 og der kan argumenteres for at give steroiddækning til enhver patient, der har modtaget glukokortikoidbehandling i mere end 3 uger ad en hvilken som helst vej. Supplering af disse patienter, som kan være i risiko for HPA-suppression, eliminerer risikoen for binyrebarkskrise. Desuden medfører korte forløb (< 48 timer) med øget glukokortikoidbehandling sjældent væsentlige komplikationer.22
Der er i tidligere undersøgelser vist, at kortisol- og ACTH-niveauerne stiger under normal graviditet, især i andet og tredje trimester.44 Nogle myndigheder har anbefalet at øge glukokortikoiderstatningsdosis med 50 % i graviditetens sidste trimester for kvinder med AI.20 Hvorvidt dette er tilrådeligt, kan afhænge af patientens sædvanlige behandlingsdosis, da det er vist, at en dosisforøgelse sjældent er nødvendig hos kvinder, der behandles med 20-30 mg hydrokortison dagligt.27,45Steroidbehandling under fødslen20,27 er skitseret i boks 3.