Glukokortikosteroid til behandling af alvorlig lungebetændelse

Abstract

Luftvejssygdomme som f.eks. lungebetændelse udgør en stor sundhedsbyrde på globalt plan; ubehandlet lungebetændelse kan udvikle sig til alvorlig lungebetændelse og dermed føre til dødelige episoder med dødelighed og morbiditet. Balancen mellem inflammatoriske mediatorer er afgørende for resultatet af lungeinfektionen; eliminering af invaderende patogen blev markeret ved frigivelse af cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer fra alveolære makrofager og glukokortikoidsteroider (GC’er), der virker på den inflammatoriske komponent. Behandling af alvorlig lungebetændelse med GC’er har været under udvikling i årevis med ufyldestgørende resultater. I mange tilfælde er GC’er blevet administreret empirisk uden klinisk dokumentation. Nyere undersøgelser vurderer den gavnlige virkning på behandlingen af alvorlig lungebetændelse ved at foreslå specifik dosering, indgiftsperiode og aftagende dosering.

1. Baggrund

Svær pneumoni-patienter udgør en stor bekymring for læger på grund af den høje dødelighed og morbiditet, der tilskrives disse episoder . I løbet af de seneste årtier er der blevet gennemført mange strategier med det formål at optimere resultatet for patienter med alvorlige lungeinfektioner. Immunokompromiseringen under alvorlig lungebetændelse er forbundet med flere lægemiddelresistente infektioner, som kan bidrage til alvorlig hypoxæmisk respirationssvigt, der udløser septisk chok og fatalt udfald i forbindelse med syndromer med flere organdysfunktioner. Det er ikke kun kolonisering af bakterier, der er ansvarlig som hovedkoordinatorer, men det menes også, at en overdreven inflammatorisk kaskade er ansvarlig i kernen af immunreaktionen. I dag er antimikrobiel behandling ikke helt nok til at reducere dødeligheden i alvorlig lungebetændelse betydeligt, og yderligere behandling som f.eks. Hvis alvorlig lungebetændelse ikke behandles korrekt, kan den i sidste ende føre til flere komplikationer, herunder akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) og sepsis. De er karakteriseret ved vedvarende lungebetændelse og alveolær-kapillær disruption og rammer ofte kritisk syge patienter med en anslået dødelighed på mere end 50 % . Vi gennemgik nyere rapporter for at klarlægge, om systemiske kortikosteroider har en indvirkning på resultaterne for patienter med alvorlig lungebetændelse. Desuden udforskede vi mulige forklaringer på kortikosteroidets rolle mekanisme i alvorlig lungebetændelse.

2. Glukokortikosteroidets rolle i sepsis og ARDS

ARDS er almindelig og ofte dødelig; to patologiske træk ved lunge afledt af lungefibrose og sepsis, sekundært til lungebetændelse, er den primære ætiologi for død hos patienter med sen ARDS (>3 dage). Cytokinniveauerne TNF, IL-6 og IL-10 var højest i CAP (82%) med dødelig alvorlig sepsis og lavest i CAP uden alvorlig sepsis .

I mange årtier har mange undersøgelser observeret betydningen af GC’er i chok eller sepsis for at reducere dødeligheden; ikke desto mindre er der tale om ufyldestgørende resultater. I begyndelsen blev det accepteret at administrere højdosis steroider ved hjælp af enten methylprednisolon (30 mg/kg) eller dexamethason (3-6 mg/kg) i opdelte doser i 1 til 2 dage til behandling af patienter med alvorlig sepsis og septisk chok , men senere viste højdosis GC’er mulig skade og formåede ikke at reducere dødeligheden . Trods alt blev begejstringen for at evaluere effektiviteten af GC’er stadig et emne.

Men lave doser af GC’er reducerede dog med succes dødelighedstallene . Flere metaanalyser bekræftede overlevelsen og den hæmodynamiske fordel vedrørende brugen af lavdosis hydrokortison . Tidligere klinisk undersøgelse af lavdosis methylprednisolon (med en belastningsdosis på 1-2 mg/kg efterfulgt af 2 mg/kg pr. dag) i en tidlig fase af postoperativ ARDS viste undertrykkelse af fibroproliferation som et tidligt respons på lungeskade og nedsat CRP . Forbedret resultat, såsom signifikant reduktion af cytokin i plasma og BALF, forbedret iltningsindeks, nedsat lungeskadescore og MODS erklærede også fordel GC’er i sen ARDS . I modsætning hertil var højdosis steroidbehandlinger forbundet med øget dødelighed .

Eventually, new recommendation surviving sepsis campaign (SSC) protocol was developed as a international assessment to reduce mortality due to septic shock . Den opsummerede nogle få nøglepunkter: En stress-dosis GCs terapi gives kun i septisk chok efter at blodtrykket blev identificeret til at være dårligt reagerende på væske- og vasopressorbehandling. Høje doser af GCs, der kan sammenlignes med >300 mg hydrokortison dagligt, kan ikke gives ved svær sepsis eller septisk chok. Det tyder også på, at GC’er ikke kan administreres til behandling af sepsis i fravær af shock.

3. Cytokinekspression i alvorlig lungebetændelse

Cytokin spiller en vigtig rolle i at sende signaler fra celle til celle inden for immunrespons. Den afgørende rolle for inflammation i lungerne vil afhænge af ekspression kompleks gruppe af proinflammatoriske mediatorer og cytokinrespons. Sværhedsgraden af lungebetændelse er tæt forbundet med forhøjet ukontrolleret cytokin. En kohorte, der undersøgte alvorlig sepsis som CAP efterfulgt af organdysfunktion og dødelighed, afslørede, at cytokinniveauet var forhøjet hos 82 % af alle personer med CAP, mens cytokinkoncentrationerne var højest ved indtræden, aftog hurtigt i løbet af de første par dage, men forblev forhøjet i løbet af den første uge. Aktivitetsniveauet af det proinflammatoriske IL-6 og det antiinflammatoriske IL-10 cytokin steg signifikant før dødelighed .

Montón et al. undersøgte viste, at patienter, der modtog GC’er, koncentrationerne af TNF-α, IL-1β, IL-6 og CRP var bemærkelsesværdigt nedsat i serum og BAL (bronkoalveolær lavage) .

Montón et al. Nyere undersøgelser observerede også, at produktionen af IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, makrofaginflammatorisk protein-1a, monocyte kemotaktisk protein-1, keratinocyt-afledt kemokin (KC) og interferon-g-niveauer har overlegen undertrykkende effekt ved kombinationen af clarithromycin og dexamethason .

4. Virkningsmekanisme af glukokortikosteroid (GC’er)

Den antiinflammatoriske og immunosupprimerende proces af GC’er defineret til to mekanismer: genomisk mekanisme og ikke-genomisk mekanisme, den forudgående betyder direkte DNA-binding (transaktivering) og dermed inaktivering af transkriptionsfaktor (transrepression) . For det første binder det ligand-aktiverede GRa som homodimer til Glucocorticosteroid responsive element (Gre) i målgener og inducerer transkription af DNA-koden, hvilket kaldes transaktivering. For det andet cross-talk mekanisme, som en regulering af genekspression, hvor GC-liganded GRs opregulerede eller nedregulerede inflammatoriske transkriptionsfaktorproteiner såsom nuklear faktor-B (NF-B) og aktivator protein-1 (AP-1), defineres som transrepression .

En anden mekanisme er GC-signalering gennem membran-associerede receptorer og second messengers, der beskrives som nongenomiske veje. Denne virkningsmåde indebærer mekanismer, der ikke direkte og oprindeligt påvirker genekspressionen, og deres virkninger afbødes ikke af hæmmerne af gentranskription. Ikke-genomiske mekanismer omfatter aktivering af endothelial nitrogenoxidsyntetase (eNOS). Binding af GC’er til GR stimulerer phosphatidylinositol-3′-kinase og Akt-kinase, hvilket fører til eNOS-aktivering og nitrogenoxidafhængig vasorelaxation. Nitrogenoxider deltager i mange af de inflammatoriske manifestationer, herunder vasodilatation og rekruttering af inflammatoriske celler . Dysregulering af systemisk inflammation, der er angivet med overdreven produktion af proinflammatorisk transkriptionsfaktor nuclear factor-kappaB (NF-B) og manglende inhiberende virkning af antiinflammatorisk transkriptionsfaktor GCs-receptor, er central for patogenesen af pulmonal og ekstrapulmonal organdysfunktion hos ARDS-patienter.

Trods deres fremragende antiinflammatoriske virkning er brugen af GCs som terapeutik ofte begrænset på grund af to store ulemper. For det første er langtidsbehandling med GC’er ofte ledsaget af alvorlige bivirkninger, såsom diabetes, øget risiko for infektion, osteoporose, hypertension og så videre . Forekomsten af GC-resistens begrænser også mange GC-baserede terapier. For det andet regulerer hypothalamus-hypofyse-nyrerne-aksen (HPA-aksen) under normale forhold sekretionen af GC’er, og undertrykkelse af HPA-aksen og binyresvigt kan resultere i utilstrækkelig GC-aktivitet til at nedregulere det inflammatoriske respons hos patienter med alvorlig sygdom. Kun få undersøgelser har undersøgt forholdet mellem binyrebarkfunktionen og sværhedsgraden af lungebetændelse. Forhøjet serumkortisolkoncentration blev rapporteret og vist at være forbundet med sværhedsgrad og dødelighed i CAP .

Dårlig prognose hos ARDS-patienter er ofte forbundet med manglende evne for de aktiverede GRs til at undertrykke transkriptionen af inflammatoriske cytokiner, samtidig med perifert genererede TNF-α, IL-1β og IL-6, der kan stimulere HPA-aksen niveauer uafhængigt eller synergistisk og dermed indirekte undertrykke immunresponset . Ændring af GR-bindingsaffinitet er også blevet påvist i alvorlig sepsis og septisk chok .

Som beskrevet af Annane et al. blev patienterne klassificeret som havende CIRCI, hvis baseline serumkortisolniveauet er ≤10 μg/dL eller når stigningen i serumkortisol efter cosyntropinstimulering er ≤9 μg/dL. De foreslog også, at metyrapontesten kan være et nyttigt redskab til diagnosticering af CIRCI . I øjeblikket anbefaler Surviving Sepsis Campaign, at den indledende 200 mg/24 timers intravenøs hydrokortisonbehandling bør overvejes i septisk chok, hvis patienterne ikke reagerede tilstrækkeligt på væskeoplivning og vasopressormidler .

6. Glucorticosteroidets rolle ved svær lungebetændelse: Klinisk evidens

Svær lungebetændelse er en af de førende årsager til indlæggelse på intensivafdeling (ICU) blandt septiske patienter, hvor forekomsten af lungebetændelse stiger med alder, septisk chok, utilstrækkelig antibiotikabehandling, respirationssvigt, akut lungeskade og andre komplekse faktorer, der er relateret til denne dårlige prognose. Brugen af GC’er er blevet debatteret i de sidste 50 år. Tidligere i 1974 gennemgik Weitzman og Berger som pionerer det kliniske forsøgsdesign i de undersøgelser, der rapporterede om anvendelse af GC’er ved bakterielle infektioner . I begyndelsen af det foregående årti var højdosis GC generelt accepteret af praktiserende læger. I 1995 fandt metaanalyser ingen fordele ved højdosis GC’er ved sepsis og septisk chok, og i de følgende år fandt en anden metaanalyse fordele ved langvarig anvendelse af lavdosis GC’er .

Innovative behandlinger af GC’er ved alvorlig lungebetændelse er opstået på området septisk chok. Oprindeligt undersøgte Marik et al., at der ikke var nogen forskel mellem placebo og lavdosis hydrokortison (10 mg/kg) gruppe ; i modsætning hertil blev rollen af højdosis GC’er (gennemsnitlig SD-dosis af i.v. methylprednisolon 677 508 mg i 9 7 dage) vurderet af Montón et al. viste, at GC’er mindskede systemiske og lungeinflammatoriske reaktioner (IL-6, BAL neutrofiltal og CRP) hos mekanisk ventilerede patienter . Selv om denne undersøgelse gav en fordel, mangler denne undersøgelse stikprøvestørrelse, og det bør bemærkes, at brugen af bredspektret antibiotika kan dæmpe det inflammatoriske respons i alveolære celler og lindre mekanisk ventilationsinduceret lungeskade som set in vitro i museksperimentet .

Brug af GC’er er blevet mere konsekvent debatteret; men brugen af stressdosis eller lavdosis GC’er til patienter med septisk chok forbedrer den hæmodynamiske funktion og giver overlevelsesfordel . Derfor bliver det et vendepunkt, lave doser af GC’er blev administreret med succes i foreløbig sepsis kompliceret med alvorlig CAP, det viste nogle fordele ved at mindske dødelighed, mekanisk ventilation brug og opholdslængde. Selv om denne undersøgelse viser den gavnlige virkning af GC’er, kan det lille antal deltagere, ligesom tidligere undersøgelser, fordreje behandlingens effektivitet . Disse undersøgelser har givet fornyet begejstring for at evaluere lavdosisbehandling med GC’er til patienter med alvorlig lungebetændelse. De bekræftende potentielle fordele, herunder overlevelsesfordel, reducerede antallet af organsystemfejl, længden af ICU-varigheden og mekanisk ventilation , mens andre viste nogle fordele; to undersøgelser i slutresultater blev modsagt eller endog øget i ledsagende negative virkninger .

Snijder et al. i en undersøgelse udført på 213 CAP-indlagte patienter viste, at 40 mg prednisolon i 7 dage eller placebo, sammen med antibiotika, ikke viste forskel i det kliniske resultat, intet fald i CRP-niveauet eller hurtigere dæmpet af feber og endda føre til sen svigt . Resultatet viste en hyppigere hyperglykæmi (2,3 % mod 0,9 % med ), samt superinfektion opstod 2,1 % mod 1,9 % ), og en patient i placebogruppen udviklede en svampeinfektion, efter at han var blevet behandlet med hydrokortison. De uoverensstemmende resultater fra Snijder et al. vedrørende inklusion af patienter med ikke-svær lungebetændelse resulterede i en højere rate af bivirkninger. Bivirkning kan forekomme på grund af resistens over for antibiotika eller GC’er selv .

Incidensen af en rebound inflammation efter indledende undertrykkelse med GC’er bliver et vigtigt spørgsmål . I denne forbindelse hæmmer GC’er cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer, der fremskyndes af bakterielle infektioner, som kan være skadelige for værten. Brugen af GC’er medfører imidlertid også en stor indflydelse på immunfunktionen af makrofager og granulocytter som de vigtigste celleværtsforsvar mod bakterier . Antagelse af rebound-inflammation påvises ved højere CRP i prednisolongruppen efter 2 uger, som oprindeligt var faldet i den første uge . Dette tyder sandsynligvis på, at GC’er giver fordele i den tidligere, enten ved mekanisme af cytokinundertrykkelse, aktivering af adrenerge eller forbedring af relativ binyrebarkinsufficiens, men forsigtighed i deres anvendelse bør undersøges yderligere, herunder modtagelighed for infektion.

Som nævnt tidligere, blev undersøgelser offentliggjort i tidligere 1990’erne imponeret med “mega” dosis GC’er ved hjælp af enten methylprednisolon (30 mg/kg) eller dexamethason (3-6 mg/kg) fordelt på 2 dage eller enkelt bolusdosis . Herefter viste undersøgelser tegn på skade og dramatisk stigende dødelighed ved behandling af sepsis med højdosis GC’er i forbindelse med sepsis. Endelig blev lave doser af GC <300 mg/dag anvendt med succes i undersøgelser af sepsis . Og i dag er anbefalingerne for anvendelse af GC’er i septisk chok til administration af 200-300 mg/dag hydrokortison .

De underliggende hypoteser om succesfulde lave doser GC’er i disse doser dæmpede nogle inflammatoriske reaktioner . Forbedret vasopressorresponsivitet i de perifere kar , øget gennemsnitligt arterielt tryk og systemisk vaskulær modstand øger den medfødte immunitet hos patienter med septisk chok og koagulationsforstyrrelser sekundært til en infektion . Dette er hovedårsagerne til, at lavdosis GC blev anbefalet i to store forsøg. Læger kan derfor vende chok og forbedre overlevelsen med GC’er som vist i den prospektive, dobbeltblindede undersøgelse rapporteret af Keh et al. Faktisk kunne denne form for strategi også fungere ved alvorlig CAP; dog vil behandlingsvarigheden sandsynligvis være 3 dage til 2 uger med en langsom og progressiv nedsættelse af dosis. I en undersøgelse af Meijvis et al. blev GC administreret en gang dagligt i 3 dage, og i en undersøgelse af Yildiz et al. blev GC administreret med kontinuerlig infusion i 7 dage, og i en undersøgelse af Confalonieri et al. blev GC administreret i ca. 11,4 dage. I modsætning hertil viste analyseresultater af Salluh et al. med 7 dages kontinuerlig eller oralt ingen forbedring af det kliniske resultat; desuden var der også tegn på rebound-inflammation.

7. Glucorticosteroidets rolle i specifikke tilstande

Sygdomsforløb forårsaget af respiratoriske vira kompliceres ofte af alvorlig lungebetændelse. Der er stærke beviser for, at interaktionerne mellem pandemisk stamme og sekundære bakterielle respiratoriske patogener er relateret til høj forekomst af ARDS og lungeskader . Tidligere undersøgelser tyder på, at sygdommens udvikling til respiratorisk svigt primært kan være medieret af værtens immunsystem på trods af faldende viral replikation . Der frigives enorme mængder af flere proinflammatoriske cytokiner i lungeparenkymet . Der er tegn på, at man ved brug af kortikosteroider kan opnå tilstrækkelig kontrol med overdreven inflammation .

7.1. Influenza

De fleste af pandemisk influenza A/H5N1 og en del af sæsonbestemte og pandemiske H1N1-patienter resulterer i en forværring af resultatet, de er i risiko for hurtigt at udvikle sig til refraktær hypoxæmi – og har brug for mekanisk ventilation, og er således ofte kompliceret med alvorlig lungebetændelse, ARDS og MODS. Behandlingsvurdering af brugen af GC’er i human aviær influenza er begrænset og manglede tilfælde. GC’er er blevet anvendt klinisk til behandling af H5N1-patienter i forbindelse med ARDS i Hongkong, Vietnam, Indonesien og Thailand; med hensyn til forstyrrende faktorer var der ingen dokumentation, der viste en gavnlig behandling af GC’er hos H5N1-patienter .

Der er gennemført få dyreforsøg vedrørende anvendelse af GC’er i forbindelse med fugleinfluenza. Effekten af dexamethason, et potent og langtidsvirkende glukokortikoid, reagerede ikke med hensyn til at hæmme udviklingen af akut respiratorisk syndrom i forbindelse med H5N1-virusinduceret ARDS hos mus .

Carter gennemgik artiklerne og konkluderede, at på grund af forvirrende faktorer og det faktum, at der ikke blev gennemført store randomiserede kliniske forsøg, var det ikke muligt at drage nogen konklusioner, men GC’er kan have effekt, hvis de gives i en lav dosis og indgives i tilstrækkelig lang tid (7-10 dage) .

Siden udbruddet af H1N1 kan et mindretal af patienterne føre til hurtigt fremadskridende lungebetændelse efter akut lungeskade (ALI)-akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). GC’er har ofte været indstillet som adjuverende behandling udover antiviral behandling og andre foranstaltninger i et forsøg på at undertrykke den skade, der er forårsaget af immunresponset.

Burn-Buisson et al. fandt, at et tidligt forløb med GC’er (median initial dosis på 270 mg ækvivalent hydrokortison pr. dag i en median på 11 d) hos patienter med influenza A/H1N1 pneumoni i forbindelse med ARDS kan være farligt, med højere dødelighed og større sandsynlighed for superinfektion . Fordelagtig effekt forbedring af lungeskadescore, multiple organdysfunktionsscore og lav dødelighed rapporteret af Quispe Laime et al. forlænget lav til moderat dosis af GCs patienter med svær ARDS modtog methylprednisolon (1 mg/kg/dag), og andre modtog hydrokortison (300 mg/dag) i en varighed af dage . Et bedre klinisk resultat også leveret af Kudo et al. er, at GCs sammen med tidlig administration af antivirale midler til lungebetændelse med hvæsende vejrtrækning og muligvis uden hvæsende vejrtrækning på grund af H1N1 kan forhindre patientens progression til alvorlig lungebetændelse .

Tilføjelsen af lav dosis methylprednisoloninfusion i en stressdosis (1 mg/kg/24 h) som redningsbehandling på 7 dage viser også afvænning fra ECMO og invasiv mekanisk ventilation og reducerer gradvist CRP-niveauer og procalcitoninniveauer. Andre 2 undersøgelser var forbundet med en betydning gavnlig terapi hos alvorligt syge patienter, som ikke reagerede på andre behandlinger, hvilket desuden førte til hurtig bedring med opløsning af de pulmonale infiltrater og kan nedsætte viral belastning af H1N1 . I modsætning hertil antog undersøgelser af Liem et al. behandling med methylprednisolon (1-3 mg/kg/dag i op til 7 dage) fremskrev dødelighed (65 % mod 29 %; ) . Andre undersøgelser tyder på, at der ikke var nogen fordel med hensyn til at forbedre symptomerne, men at GC’er øgede dødeligheden . Disse resultater lignede dem for GCs terapi i behandlingen af fugleinfluenza .

GCs anvendt til influenzapatienter indarbejdet med højere dødelighed . En vigtig er, at influenzavirus er relateret til alvorlig viral lungebetændelse, ja diffuse alveolære skader kan udvikle sig, høj viral belastning afspejler intense cytokinreaktioner, og systemisk inflammation. Det antydes, at GC’er kan spille en rolle i den øgede replikation af viruset. I hvert fald forværrer virkningerne symptomerne og sygdommen, der ender med dødelighed.

7.2. SARS

Siden udbruddet i 2003, en luftvejssygdom, forårsaget af coronavirus eller velkendt som SARS, spredte sig hurtigt rundt om i dele af verden; mange undersøgelser har vist empirisk GC-behandling til behandling af SARS. På det tidspunkt, fordi det internationale udbruds hastende karakter ikke gav tid til effektivitetsundersøgelser, behandlede læger i Canada og Hong Kong de tidligste patienter med intravenøs ribavirin, bredspektret antiviral aktivitet, og derefter fulgt af empirisk GCs terapi og anden behandling .

Hien et al. bekræftede, at tidlig hydrokortisonadministration blev indledt i <7 dages sygdom forbundet med signifikant højere efterfølgende plasmaviral belastning i anden og tredje uge; varigheden af viraemia kan også forlænges . Ho et al. anbefalede, at indledende brug af pulse methylprednisolon (500 mg/dag) har mere effektiv fordel såsom reduktion af indlæggelse på intensivafdelingen, forbedring af mekanisk ventilation og mortalitetsrate; det er også lige så vist at være sikrere sammenlignet med lav dosis . Således gav lav dosering af GC’er også en bedre prognose for SARS-patienters symptomer og forbedret lungefunktion . I undersøgelser af SARS-patienter i Guangzhou fik 121 ud af 152 kritiske patienter (79,6 %) GC’er i en gennemsnitlig daglig dosis på 133,5 102,3 mg, hvilket viste en gavnlig virkning af GC’er på dødeligheden og kortere indlæggelsesdage .

I oktober 2003 oprettede WHO en international SARS-behandlingsstudiegruppe til håndtering af SARS og påviste optimale behandlingsmuligheder til håndtering af SARS. Denne systematiske gennemgang rapporterede sammenfattende virkninger af ribavirin, lopinavir, ritonavir (LPV/r), GC’er, type I IFN, intravenøst immunoglobulin (IVIG) eller rekonvalescent plasma i forhold til (1) hæmning af SARS-CoV-replikation in vitro, (2) mortalitet eller morbiditet hos SARS-patienter og (3) virkninger på ARDS hos voksne patienter .

7.3. Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP)

Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) er fortsat den mest almindelige opportunistiske højrisikoinfektion hos patienter, der er associeret med humant immundefektvirus (HIV). PCP bidrog som en af de mest almindelige dødelige infektionssygdomme, ikke kun hos HIV-inficerede patienter, men også hos ikke-HIV-patienter med immunsupprimeret tilstand.

Effektiviteten af supplerende GC’er til at reducere mortalitet og morbiditet som følge af P. jirovecii pneumoni hos HIV-patienter er blevet påvist i en række kliniske forsøg. En metaanalyse af Briel et al. af seks randomiserede kliniske forsøg udført i det sidste årti viste, at supplerende behandling med GC’er var beskyttende mod P. jirovecii pneumoni. Risikokvotienterne for den samlede dødelighed ved supplerende behandling med GC’er var 0,54 (95 % konfidensinterval 0,38-0,79) ved 1 måned og 0,67 (0,49-0,93) ved 3 måneders opfølgning. Det blev foreslået, at adjuverende GCs hos disse patienter kunne forhindre behovet for mekanisk ventilation og mindske dødeligheden . Kombinationen trimethoprim-sulfamethoxazol sammen med GC’er som primær middel til profylaktisk behandling gav bedre resultater hos patienter med hypoxæmi .

GC’er viser fordele ved flere HIV-relaterede tilstande og som supplerende behandling ved Pneumocystis carinii pneumoni. Eksisterende data støtter brugen af prednison på 80 mg pr. dag og nedtrappet over 3 uger i behandlingen af alvorlig P jirovecii pneumoni . Aftrapning af dosis af GC’er over 6-8 uger er en rimelig mulighed ved genoprettelse af T-celler. Det er også blevet antaget, at GC-behandling kan være til gavn ved HIV-infektion ved at reducere autoimmune komponenter i forbindelse med CD4-depletion. Der var imidlertid potentielle bivirkninger, der kan angive i immunosuppression, som er relateret til højere forekomst af bakterielle infektioner, herpes simplex og herpes zoster forekomst og potentiel udvikling af Kaposi’s sarcoma . Det synes relevant, om risikofaktoren for PJP sandsynligvis vil udvikle sig i ikke-HIV-miljøer, hvor der blev givet immunosuppressiv behandling. GC-brug er gået forud som et af de hyppigst medvirkende agenter .

De hyppigst observerede PJP-underliggende sygdomme var hæmatologiske maligniteter (54 %), transplantation af solide organer (17,4 %), inflammatoriske lidelser (13 %) og solid cancer (10,8 %) . Patienter med hjernetumor, der har modtaget GC’er, mistænkes også for at være i risiko . Manglende fordele og øget risikofaktor for PJP påvist hos disse højdosis GC’er hos patienter med systemisk lupus erythematosus-patienter . Ud over disse negative resultater antog den gavnlige rolle af anvendelsen hos ikke-HIV-patienter, at supplerende højdosis GC’er (≥60 mg prednison dagligt ækvivalent) forbedrede helbredelsen i tilfælde af alvorlig voksen ikke-HIV PCP . GC’er enten før, sammen eller senere sammen med den specifikke antibiotikabehandling kan reducere respiratoriske komplikationer, hurtigt løse arkitektoniske forvrængninger på HRCT brystet hos ikke-HIV immunsupprimerede patienter .

Selv om der er flere beviser til at lede praksis, bør praktiserende læger fortsætte med at evaluere og genkende patienter, der potentielt er til at indskrive behandling og profylakse og overveje risiko og fordel af supplerende GC’er hos HIV og ikke-HIV patienter.

8. Konklusion

Evidensundersøgelsen om virkningen af GC’er gav en betydelig reduktion af niveauerne af markører for systemisk inflammation og varigheden af mekanisk ventilation, ophold på intensivafdelingen og mindskede dødeligheden. GC’er har også en bred vifte i at mindske frigivelsen af cytokiner, såsom dem på plasmainterleukin-6-niveauer, neutrofiltællinger, CRP-niveauer i serum og BAL.

Selv om der ikke var nok linjer beviser, der tyder på, at GC’er kan betragtes som supplerende behandling på grund af dens skadelige virkning og stadig ukendt klinisk resultat, bør vi overveje, at om svaret på GC’er er ineffektivt, effektivt eller skadeligt er påvirket af lægemiddeldosering og varighed af administration. Vi opsummerede, at lav til moderat dosering af GC’er giver et gavnligt resultat. Den potentielle gavnlige effekt under administration af GC’er kan mindskes, hvis ophør af behandlingen ikke indledes med langsom nedtrapning og kan føre til rebound-inflammation, der bemærkes ved stigende CRP-værdi . En bedre forståelse af interaktionen mellem systemiske GC’er og immunrespons er nødvendig, før man anbefaler deres anvendelse til behandling af alvorlig lungebetændelse.

Selv om resultaterne af nye undersøgelser, der allerede er i gang, er offentliggjort, synes det rimeligt at tro, at nogle patienter kan have gavn af brugen af GC’er, såsom patienter med alvorlig lungebetændelse af visse ætiologier, patienter med binyrebarkinsufficiens og patienter, der udvikler septisk shock med et dårligt respons på genoplivningsmanøvrer med væsker og perfusion af pressoraminer. Vi foreslog, at fremtidige undersøgelser skal være opmærksomme på at indskrive et standardiseret behandlingsregime, herunder timing, dosering, formulering, varighed og længde af nedtrapning.

Autors bidrag

Felinda Ariani og Kaixiong Liu bidrog lige meget til denne artikel.

Anerkendelser

Denne forskning blev sponsoreret af det nationale grundforskningsprogram (973-program) i Kina (2013 CB531402), Shanghai Subject Chief Scientist Program (07XD14012) og Shanghai Leading Talent Projects (nr. 036, 2010).