En katalysator (i midten) baseret på iridium (blå kugle) kan klippe et hydrogenatom (hvide kugler) af en terminal methylgruppe (øverst og nederst til venstre) for at tilføje en bor-oxygenforbindelse (pink og rød), der let kan udskiftes til mere komplicerede kemiske grupper. Reaktionen virker på simple kulbrintekæder (øverste reaktion) eller mere komplicerede kulstofforbindelser (nederste reaktion). Den udsøgte selektivitet i denne katalytiske reaktion skyldes den methylgruppe (gul), der er blevet tilføjet til iridiumkatalysatoren. De sorte kugler er kulstofatomer; rødt er oxygen; lyserødt er bor. (UC Berkeley-billede af John Hartwig)
Den mest almindelige kemiske binding i den levende verden – den mellem kulstof og brint – har længe modstået kemikeres forsøg på at bryde den op, hvilket har forpurret bestræbelserne på at tilføje nye klokker og fløjter til gamle kulstofbaserede molekyler.
Nu, efter næsten 25 års arbejde af kemikere ved University of California, Berkeley, er disse kulbrintebindinger – to tredjedele af alle de kemiske bindinger i olie og plastik – blevet fuldt ud opløst, hvilket åbner døren til syntesen af en lang række nye organiske molekyler, herunder lægemidler baseret på naturforbindelser.
“Kulstof- og hydrogenbindinger er normalt en del af rammen, den inaktive del af et molekyle,” siger John Hartwig, Henry Rapoport Chair in Organic Chemistry ved UC Berkeley. “Det har været en udfordring og en hellig gral for syntese at kunne foretage reaktioner ved disse positioner, fordi der indtil nu ikke har været noget reagens eller nogen katalysator, der gør det muligt at tilføje noget ved de stærkeste af disse bindinger.”
Hartwig og andre forskere havde tidligere vist, hvordan man kan tilføje nye kemiske grupper ved C-H-bindinger, der er lettere at bryde, men de kunne kun tilføje dem ved de stærkeste positioner i simple kulbrintekæder.
I 15. maj-udgaven af tidsskriftet Science beskrev Hartwig og hans kolleger fra UC Berkeley, hvordan de kunne bruge en nyudviklet katalysator til at tilføje funktionelle kemiske grupper til de sværeste kulstof- og hydrogenbindinger at knække: de bindinger, typisk i hovedet eller halen af et molekyle, hvor et kulstof har tre tilknyttede hydrogenatomer, det, der kaldes en methylgruppe (CH3).
“De primære C-H-bindinger, dem på en methylgruppe i enden af en kæde, er de mindst elektronrige og de stærkeste”, siger han. “De har en tendens til at være de mindst reaktive af C-H-bindingerne.”
UC Berkeley postdoc Raphael Oeschger opdagede en ny version af en katalysator baseret på metallet iridium, der åbner en af de tre C-H-bindinger på en terminal methylgruppe og indsætter en borforbindelse, som let kan erstattes med mere komplekse kemiske grupper. Den nye katalysator var mere end 50 gange mere effektiv end tidligere katalysatorer og lige så nem at arbejde med.
“Vi har nu mulighed for at lave disse typer reaktioner, hvilket burde gøre det muligt for folk hurtigt at lave molekyler, som de ikke ville have lavet før”, sagde Hartwig. “Jeg vil ikke sige, at det er molekyler, som man ikke kunne have lavet før, men folk ville ikke lave dem, fordi det ville tage for lang tid, for meget tid og forskningsindsats, at lave dem.”
Det kan give store gevinster. Hvert år bruger industrien næsten en milliard pund kulbrinter til at fremstille opløsningsmidler, kølemidler, brandhæmmere og andre kemikalier, og de er det typiske udgangspunkt for syntetisering af lægemidler.
“Ekspertkirurgi” på kulbrinter
For at bevise nytten af den katalytiske reaktion brugte UC Berkeley postdoc Bo Su og hans kolleger i laboratoriet den til at tilføje en borforbindelse, eller boran, til et terminal, eller primært, kulstofatom i 63 forskellige molekylære strukturer. Boranen kan derefter udskiftes med et vilkårligt antal kemiske grupper. Reaktionen er specifikt rettet mod terminale C-H-bindinger, men virker også på andre C-H-bindinger, når et molekyle ikke har en terminal C-H.
John Hartwig på sit kontor på UC Berkeley. (Foto fra UC Berkeley, venligst udlånt af College of Chemistry)
“Vi laver en bor-kulstof-binding ved hjælp af boraner som reagenser – de er kun et par skridt væk fra myregift, borsyre – og denne kulstof-bor-binding kan omdannes til mange forskellige ting,” siger Hartwig. “Klassisk set kan man lave en kulstof-oxygenbinding ud fra den, men man kan også lave en kulstof-stickstofbinding, en kulstof-kulstofbinding, en kulstof-fluorbinding eller andre kulstof-halogenbindinger. Så når man først har lavet en kulstof-bor-binding, kan man lave mange forskellige forbindelser.”
Organisk kemiker Varinder Aggarwal fra University of Bristol omtalte den katalytiske reaktion som “ekspertkirurgi” og karakteriserede UC Berkeleys nye teknik som “sofistikeret og smart”, ifølge tidsskriftet Chemical and Engineering News
En potentiel anvendelse, sagde Hartwig, er at ændre naturlige forbindelser – kemikalier fra planter eller dyr, der har nyttige egenskaber, f.eks. antibiotisk aktivitet – for at gøre dem bedre. Mange medicinalvirksomheder fokuserer i dag på biologiske stoffer – organiske molekyler, f.eks. proteiner, der anvendes som lægemidler – som også kunne ændres med denne reaktion for at forbedre deres effektivitet.
“Normalt ville man være nødt til at gå tilbage og lave alle disse molekyler om fra starten, men denne reaktion kunne gøre det muligt at lave dem direkte”, sagde Hartwig. “Dette er en type kemi, der ville gøre det muligt at tage de komplekse strukturer, som naturen laver, og som har en iboende biologisk aktivitet, og forbedre eller ændre denne biologiske aktivitet ved at foretage små ændringer i strukturen.”
Han sagde, at kemikere også kunne tilføje nye kemiske grupper til enderne af organiske molekyler for at gøre dem klar til polymerisering til lange kæder, der aldrig tidligere er blevet syntetiseret.
“Det kunne gøre det muligt at tage molekyler, der ville være naturligt rigelige, biosourcemolekyler som fede syrer, og være i stand til at derivatisere dem i den anden ende til polymerformål,” sagde han.
UC Berkeley’s lange historie med C-H-bindinger
Kemikere har længe forsøgt at foretage målrettede tilføjelser til kulstof-vækststofbindinger, en reaktion, der kaldes C-H-aktivering. En endnu uopfyldt drøm er at omdanne metan – et rigeligt, men ofte spildt biprodukt fra olieudvinding og en potent drivhusgas – til en alkohol kaldet methanol, der kan bruges som udgangspunkt i mange kemiske synteser i industrien.
Robert Bergman, Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, i Department of Chemistry.
I 1982 viste Robert Bergman, der nu er professor emeritus i kemi på UC Berkeley, for første gang, at et iridiumatom kunne bryde en C-H-binding i et organisk molekyle og indsætte sig selv og en tilknyttet ligand mellem kulstof og brint. Selv om det var et stort fremskridt inden for organisk og uorganisk kemi, var teknikken upraktisk – den krævede et iridiumatom pr. C-H-binding. Ti år senere fandt andre forskere en måde at bruge iridium og andre såkaldte overgangsmetaller, som f.eks. wolfram, som katalysator, hvor et enkelt atom kunne bryde og funktionalisere millioner af C-H-bindinger.
Hartwig, der var kandidatstuderende hos Bergman i slutningen af 1980’erne, fortsatte med at slå på ureaktive C-H-bindinger og offentliggjorde i 2000 en artikel i Science, der beskrev, hvordan man kan bruge en rhodiumbaseret katalysator til at indsætte bor ved terminale C-H-bindinger. Når boret først var indsat, kunne kemikere nemt udskifte det med andre forbindelser. Med efterfølgende forbedringer af reaktionen og ændring af metallet fra rhodium til iridium har nogle producenter brugt denne katalytiske reaktion til at syntetisere lægemidler ved at ændre forskellige typer af C-H-bindinger. Men effektiviteten for reaktioner ved methyl-C-H-bindinger i enderne af kulstofkæder forblev lav, fordi teknikken krævede, at de reaktive kemikalier også var opløsningsmiddel.
Med tilføjelsen af den nye katalytiske reaktion kan kemikere nu klistre kemikalier i næsten enhver type kulstof-vækststofbinding. I reaktionen klipper iridium et terminal hydrogenatom af, og boret erstatter det; en anden borforbindelse flyder væk med det frigjorte hydrogenatom. Holdet knyttede en ny ligand til iridium – en methylgruppe kaldet 2-methylphenanthrolin – som accelererede reaktionen med 50 til 80 gange i forhold til tidligere resultater.
Hartwig erkender, at disse eksperimenter er et første skridt. Reaktionerne varierer fra 29 % til 85 % i deres udbytte af det endelige produkt. Men han arbejder på forbedringer.
“For os viser det, at ja, det kan lade sig gøre, men vi skal lave endnu bedre katalysatorer. Vi ved, at det endelige mål er opnåeligt, hvis vi kan øge vores hastigheder yderligere med en faktor 10, lad os sige. Så burde vi være i stand til at øge kompleksiteten af molekyler til denne reaktion og opnå højere udbytter”, sagde Hartwig. “Det er lidt ligesom en kilometer på fire minutter. Når man ved, at noget kan lade sig gøre, er mange mennesker i stand til at gøre det, og det næste, man ved, er, at vi løber en kilometer på tre og trekvart minut.”
Andre medforfattere til artiklen er Isaac Yu, en første års kandidatstuderende; tidligere gæstestuderende Christian Ehinger, nu ved ETH Zürich, et offentligt forskningsuniversitet i Schweiz; postdoc Erik Romero og bachelorstuderende Sam He.