Forbrugerinformation om lægemidler

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Valaciclovir omdannes hurtigt og næsten fuldstændigt i mennesket til aciclovir, sandsynligvis af enzymet valaciclovirhydrolase. Aciclovir er en specifik inhibitor af herpesvirus med in vitro-aktivitet mod herpes simplex virus (HSV) type I og type II (IC50 0,1-3,0 mikromolær), varicella zoster virus (VZV) (IC50 1,6-5,1 mikromolær) og humant cytomegalovirus (HCMV) (IC50 10 til > 200 mikromolær). Aciclovir hæmmer herpesvirus-DNA-syntese, når det er blevet fosforyleret til den aktive triphosphatform. Den første fase af fosforyleringen kræver aktivitet af et virusspecifikt enzym, thymidinkinase i HSV- og VZV-inficerede celler eller proteinkinase i HCMV-inficerede celler. Dette krav om aktivering af aciclovir ved et virusspecifikt enzym forklarer i høj grad dets unikke selektivitet. Fosforyleringsprocessen afsluttes (omdannelse fra mono- til triphosphat) af cellulære kinaser. Aciclovir-trifosfat hæmmer kompetitivt virus-DNA-polymerasen, og inkorporering af denne nukleosidanalog resulterer i obligatorisk kædeafbrydelse, hvilket standser virus-DNA-syntesen og dermed blokerer virusreplikation.

Farmakodynamiske virkninger.

Farmakodynamiske virkninger/resistensudvikling.

Resistens over for aciclovir skyldes normalt en thymidinkinase-deficient fænotype. I dyremodeller synes denne fænotypes virale fitness og patogenicitet at være reduceret. I sjældne tilfælde er der beskrevet nedsat følsomhed over for aciclovir som følge af subtile ændringer i enten virusets thymidinkinase eller DNA-polymerase. Disse varianters virulens i dyremodeller ligner den virulente virulens af den vilde type virus.
Resistens hos HSV og VZV over for aciclovir sker ved de samme mekanismer. Mens de fleste af de aciclovir-resistente mutanter, der hidtil er blevet isoleret fra immunsvækkede patienter, har vist sig at være TK-manglende mutanter, er der også blevet isoleret andre mutanter, der involverer det virale TK-gen (TK partielt og TK ændret) og DNA-polymerase. TK-negative mutanter kan forårsage alvorlig sygdom hos immunsvækkede patienter. Muligheden af viral resistens over for valaciclovir (og dermed over for aciclovir) bør overvejes hos patienter, der viser dårligt klinisk respons under behandlingen.

Herpes zoster-infektioner.

To doser valaciclovir blev sammenlignet med aciclovir i et dobbeltblindet randomiseret forsøg hos immunkompetente patienter i alderen 50 år og derover med herpes zoster (n = 1141). Alle patienter blev behandlet inden for 72 timer efter udslætets opståen. Valaciclovir 1 g tre gange dagligt i syv dage opnåede statistisk signifikante reduktioner i varigheden af zoster-associerede smerter (som er summen af akutte smerter og postherpetisk neuralgi) og i varigheden af postherpetisk neuralgi sammenlignet med aciclovir. Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de tre behandlinger for så vidt angår ophør af udslæt. Se tabel 9.
Der var ingen signifikant forskel på varigheden af zoster-associerede smerter, når behandlingen blev påbegyndt inden for 48 timer eller 72 timer. Patienter, der blev behandlet inden for 48 timer efter udslætets begyndelse, viste sig at have hurtigere helingshastighed målt ved varigheden af dannelse af nye læsioner og tiden til skorpedannelse eller heling af 50 % eller mere af læsionerne. Der opnås således større fordele, hvis medicinen påbegyndes inden for 48 timer. Se figur 1.
I et andet, placebokontrolleret forsøg hos patienter under 50 år (n = 399) var påvisningen af effekt begrænset til et lille fald i den gennemsnitlige tid til ophør af ny læsionsdannelse. Der blev ikke påvist nogen signifikante virkninger for andre resultater af herpes zoster i denne aldersgruppe. Ikke desto mindre kan de lejlighedsvis yngre patienter med svær herpes zoster have gavn af behandling med valaciclovir. Herpes zoster er normalt en mildere tilstand hos yngre patienter.
I forbindelse med oftalmisk zoster har oral aciclovir vist sig at reducere forekomsten af stromal keratitis og både forekomsten og sværhedsgraden af anterior uveitis, men ikke andre okulære komplikationer eller akutte smerter. Den anbefalede dosis af valaciclovir giver højere plasmakoncentrationer af aciclovir end dem, der er forbundet med disse gavnlige virkninger.

Foldesår (herpes labialis).

To dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg blev udført på 1.856 raske immunkompetente voksne og unge (≥ 12 år) med en historie af tilbagevendende forkølelsessår. Patienterne indledte selv behandlingen ved de tidligste symptomer og før nogen tegn på et forkølelsessår. Størstedelen af patienterne indledte behandlingen inden for to timer efter symptomdebut.
De to forsøg undersøgte den klinikerbaserede varighed af episoden og forebyggelse/blokering af udvikling af forkølelsessårslæsioner som diametralt modsatte primære og sekundære endepunkter.
Patienterne blev randomiseret i tre grupper: valaciclovir 2 g to gange dagligt i en dag eller valaciclovir 2 g to gange dagligt i en dag, efterfulgt af 1 g to gange dagligt på dag 2, eller placebo begge dage.
En integreret analyse af begge forsøg viste en statistisk signifikant forebyggelse/blokering af udbrud af læsioner hos 44 % af patienterne på en dags behandling sammenlignet med 37 %, der fik placebo. Den gennemsnitlige varighed af forkølelsessår i den integrerede analyse viste en signifikant reduktion i varigheden på ca. én dag sammenlignet med placebo. ITT-populationen viste, at den gennemsnitlige varighed af episoderne var 6,2 dage i placebogruppen og 5,2 dage i endagsgruppen, hvilket giver en behandlingsforskel på -1,0 dag (CI -1,4, -0,6).
Den enkelte undersøgelses resultater viste, at den gennemsnitlige varighed af forkølelsessårsepisoderne var ca. en dag kortere hos de behandlede forsøgspersoner sammenlignet med placebo. For ITT-populationen, når den blev testet som det primære endepunkt, var den gennemsnitlige varighed af episoderne 6,1 dage i placebogruppen og 5,0 dage i en-dags-gruppen, hvilket giver en behandlingsforskel på -1,1 dage (CI -1,6, -0,6). Når det blev testet som det sekundære endepunkt for ITT-populationen, var den gennemsnitlige varighed af episoder 6,3 dage i placebogruppen og 5,3 dage i endagsgruppen, hvilket gav en behandlingsforskel på -1,0 dage (CI -1,5, -0,5).
Det blev forhindret, at der opstod læsioner hos 43-44 % af patienterne i valaciclovirbehandling på én dag sammenlignet med 35-38 % af de placebobehandlede patienter. Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel mellem forsøgspersoner, der fik valaciclovir eller placebo, med hensyn til forebyggelse af progression af forkølelsessårslæsioner ud over det papulære stadium, når de blev testet som det primære eller sekundære endepunkt.
Der er ingen data om effektiviteten af behandling, der indledes efter udvikling af kliniske tegn på forkølelsessår, dvs. papel, vesikel eller sår. Den to dages behandling gav ikke yderligere fordele i forhold til en dags behandling.
Dataene er baseret på behandling af en enkelt episode af herpes labialis.

Akut behandling af initiale og tilbagevendende herpes simplex virus (HSV)-infektioner.

Fire store multicenter, randomiserede dobbeltblindede forsøg blev gennemført hos voksne med herpes simplex-infektioner. Disse undersøgelser omfattede i alt 3569 behandlede patienter, hvoraf 1941 fik valaciclovir.

Initiale genitale herpes simplex-infektioner.

En undersøgelse sammenlignede valaciclovir (1000 mg to gange dagligt) med aciclovir (200 mg fem gange dagligt) administreret i ti dage hos immunkompetente patienter med initial (primær eller første episode) genital herpes. Patienterne meldte sig til klinikken med henblik på behandling inden for 72 timer efter de første tegn eller symptomer på genital herpes.
Patienterne blev randomiseret til at modtage valaciclovir (n = 323) eller Zovirax (n = 320) i ti dage. Mediantiden til heling af læsionen var ni dage i hver behandlingsgruppe. Mediantiden til ophør af viral udskillelse var tre dage i hver behandlingsgruppe. Mediantiden til ophør af smerter var fem dage i hver behandlingsgruppe.

Recidiverende genitale herpes simplex-infektioner.

De tre andre undersøgelser omfattede immunkompetente patienter med en historie af recidiverende genitale herpesinfektioner. Disse undersøgelser sammenlignede valaciclovir (1000 mg og/eller 500 mg to gange dagligt) med aciclovir (200 mg fem gange dagligt) og/eller placebo, som blev administreret i fem dage. Patienterne indledte selv behandlingen inden for 24 timer efter det første tegn eller symptom på en tilbagevendende genital herpesepisode.
De primære effektmål i hvert studie var: tid til heling af læsioner og smerte/ubehag; andel af patienter, hos hvem læsioner blev forhindret (afbrudte læsioner); viral udskillelse.
I ét studie blev patienterne randomiseret til at modtage fem dages behandling med enten valaciclovir 500 mg bid (n = 360) eller placebo (n = 259).

Duration af læsioner.

Mediantiden for heling af læsioner var fire dage i gruppen, der fik valaciclovir 500 mg, mod seks dage i placebogruppen.

Stop af viral udskillelse.

Mediantiden til ophør af viral udskillelse hos patienter med mindst én positiv kultur (42 % af den samlede undersøgelsespopulation) var to dage i gruppen, der fik valaciclovir 500 mg, sammenlignet med fire dage i placebogruppen.

Smerteophør.

Mediantiden til ophør af smerter var tre dage i gruppen, der fik valaciclovir 500 mg, sammenlignet med fire dage i placebogruppen. Resultater, der understøtter effekten, blev gentaget i de to andre undersøgelser.

Forebyggelse af udvikling af læsioner (afbrudte episoder)

En samlet analyse af de tre undersøgelser viste også, at brugen af valaciclovir hos patienter, der selv iværksatte behandling i prodrome, øgede chancerne for at forhindre udvikling af læsioner (afbrudte episoder) med 31 % til 44 % sammenlignet med placebo.

Forebyggelse af gentagne genitale herpes simplex virus (HSV)-infektioner.

Der blev gennemført tre store, multicenter, dobbeltblindede, randomiserede forsøg for at undersøge effekten af valaciclovir til forebyggelse af gentagne genitale HSV-infektioner. To undersøgelser evaluerede sygdommen hos immunkompetente personer, mens den tredje undersøgelse evaluerede en immunsvækket (HIV-inficeret) population.

Immunokompetente patienter.

De to undersøgelser, der blev gennemført hos immunkompetente patienter, omfattede i alt 1861 patienter, hvoraf 1366 modtog valaciclovir i op til 52 uger. Det primære endepunkt i begge forsøg blev defineret som det første kliniske recidiv af HSV-infektion, og andelen recidivfri ved udgangen af 12 måneder var et andet endepunkt. I undersøgelsen BQRT/95/0026 blev 500 mg en gang dagligt behandling med valaciclovir sammenlignet med placebo hos patienter med en historie med mindst otte tilbagefald pr. år. Klinisk recidiv blev defineret som læsioner, der nåede papel/blærestadiet, og valaciclovir forsinkede eller forhindrede 85 % af recidiverne sammenlignet med placebo.
Studie BQRT/96/0001 var en dobbeltblind undersøgelse, der sammenlignede en række forskellige valaciclovir-doser og aciclovir med placebo. Klinisk recidiv blev defineret som læsioner i makulatur-/papulestadiet. Da HSV-infektion var blevet identificeret som en stærk prognostisk faktor i tidligere undersøgelser af genital herpes, blev der foretaget subgruppeanalyser i henhold til recidivhistorik. Resultaterne fra proportionale hazards-analyser (hazard-ratio og 95 % CI) for sammenligninger af aktiv behandling med placebo opnået inden for hver undergruppe er præsenteret i tabel 10.
Resultaterne viser, at 250 mg to gange dagligt gav den bedste kliniske effekt for undertrykkelse af genital herpesrecidiv i denne gruppe af patienter. Den samme samlede daglige dosis givet som en enkelt daglig dosis (dvs. 500 mg en gang dagligt) var imidlertid også meget effektiv, hvilket blev bekræftet med undersøgelse BQRT/95/0026.
Selv om 1000 mg dagligt var mere effektivt end 500 mg en gang dagligt i den første undersøgelse, retfærdiggjorde den marginale forskel mellem de to ikke langtidseksponering af den dobbelte daglige dosis. Hazard ratio, der sammenlignede valaciclovir 1000 mg en gang dagligt og 500 mg en gang dagligt, viste en stigning i effektiviteten på kun ca. 12 % (hazard ratio 0,879, 95 % CI 0,637, 1,211).

Immunokompromitterede patienter.

En tredje undersøgelse undersøgte i alt 1062 immunsvækkede patienter (HIV-inficerede, CD4+-tal ≥ 100/mm3 ved indskrivningen), hvoraf 713 fik valaciclovir (1000 mg en gang dagligt, 500 mg to gange dagligt, 48 uger) sammenlignet med 349 patienter, der fik aciclovir (400 mg to gange dagligt, 48 uger). Det primære endepunkt var tiden til første HSV-recidiv (begyndende makulatur/papler). Undersøgelsen viste, at valaciclovir 500 mg to gange dagligt er lige så effektivt som aciclovir til at forebygge eller forsinke HSV-infektioner hos immunkompromitterede patienter. Valaciclovir 500 mg to gange dagligt var signifikant mere effektivt end valaciclovir 1000 mg en gang dagligt.

Reduktion af genital herpes simplex virusoverførsel.

Studie HS2AB3009 var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg, der evaluerede valaciclovir 500 mg en gang dagligt i otte måneder til forebyggelse af HSV-2 overførsel hos heteroseksuelle monogame par. 1484 par modtog behandling, hvor 741 kildepartnere modtog placebo og 743 kildepartnere modtog valaciclovir. Kildepartnerne skulle være seropositive for HSV-2 og have en historie med tilbagevendende genital herpes med mindre end ti recidiv pr. år. Modtagelige partnere måtte ikke være seropositive for HSV-2, men kunne være seropositive for HSV-1. Parrene blev opfordret til at dyrke mere sikker sex (herunder brug af kondomer). Undersøgelsens primære endepunkt var andelen af par, der udviklede kliniske tegn på en første episode af genital herpes HSV-2 hos den modtagelige partner. Kliniske tegn på en første episode blev defineret som symptomatisk genital herpes bekræftet ved laboratorieanalyse.
Resultaterne af denne undersøgelse fastslog, at andelen af par med kliniske symptomer på genital herpes hos den modtagelige partner var højere i placebogruppen end i valaciclovirgruppen (henholdsvis 2,2 % mod 0,5 %). Risikoen for overførsel af symptomatisk genital herpes blev reduceret med 75 % (95 % CI 26 %, 92 %, p = 0,011) i valaciclovir-gruppen, en forskel, som er både klinisk og statistisk signifikant.
Resultaterne af analysen af tiden til begivenhed bekræfter resultaterne af det primære endepunkt, idet tiden til kliniske symptomer var signifikant længere i valaciclovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen (p = 0,011).008).
Andelen af par med samlet erhvervelse* af genital HSV-2-infektion hos den modtagelige partner var 3,6 % (27/741) i placebogruppen og 1,9 % (14/743) i valaciclovirgruppen (p = 0,054, tilnærmet relativ risiko (95 % CI): 0,52 (0,27, 0,97). Disse analyser viser, at der var en 48 % reduktion i risikoen for at erhverve HSV-2-infektion i valaciclovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Denne forskel nærmede sig statistisk signifikans for den samlede erhvervelse.
(*Gennemsnitlig erhvervelse: hvor den modtagelige partner har erhvervet genital herpes HSV-2-infektion, dokumenteret udelukkende ved serokonversion af HSV-2 eller ved serokonversion og/eller påvisning af virus ved dyrkning eller PCR, og uanset tilstedeværelsen af kliniske symptomer).
Resultatet af analysen af tiden til den samlede erhvervelse af HSV-2 (hazard ratio: 0,52; 95% CI: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), som eksplicit giver mulighed for differentieret længde af opfølgningen, er statistisk signifikant (p = 0,039).
Andelen af par med HSV-2 serokonversion hos den modtagelige partner var 3,2 % (24/741) i placebogruppen og 1,6 % (12/743) i valaciclovir-gruppen (p = 0,060, tilnærmet relativ risiko (95 % CI): 0,50 (0,25, 0,99)).
Andelen af par med asymptomatisk serokonversion hos den modtagelige partner var 1,5 % (11/741) i placebogruppen og 1,3 % (10/743) i valaciclovirgruppen (p = 0,996), tilnærmet relativ risiko (95 % CI): 0,91 (0,39, 2,12)).
Valaciclovir var effektivt til at reducere risikoen for genital HSV-2-recidiv hos kildepartnere (andelen af kildepartnere med genital HSV-2-recidiv var: placebo: 573/724, 79 %; valaciclovir: 288/715, 40 %), idet tiden til første recidiv var signifikant længere i valaciclovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen (p < 0.001; hazard ratio 0,30, 95 % CI 0,26, 0,35).
Incidensen af det primære endepunkt var højere hos de kvindelige modtagelige partnere end hos de mandlige modtagelige partnere. Andelen af kvindelige modtagelige partnere, hos hvem der blev rapporteret kliniske tegn på første episode af genital HSV-2-infektion var 4,1 % (10/244) i placebogruppen og 0,8 % (2/244) i valaciclovirgruppen. Andelen af mandlige modtagelige partnere, hos hvem der blev rapporteret kliniske tegn på første episode af genital HSV-2-infektion var 1,2 % (6/497) i placebogruppen og 0,4 % (2/499) i valaciclovirgruppen.
Sikkerhedsprofilen for valaciclovir i denne undersøgelse lignede den for placebo og den, der tidligere er påvist for denne doseringsregime i en lignende population.

Profylakse af cytomegalovirus (CMV)-infektion og -sygdom, efter organtransplantation.

Der blev gennemført tre dobbeltblindede, randomiserede kliniske undersøgelser for at undersøge effekten og sikkerheden af valaciclovir til profylakse af CMV-infektion og -sygdom efter nyre- eller hjertetransplantation. Disse undersøgelser omfattede i alt 643 patienter, hvoraf 320 fik valaciclovir, 13 fik aciclovir og 310 fik placebo.
Det primære effektmål i undersøgelserne af nyretransplantation var udvikling af CMV-sygdom, og det primære mål i undersøgelsen af hjertetransplantation var udvikling af CMV-antigenæmi. Sekundære endepunkter for undersøgelserne omfattede CMV-sygdom (undersøgelse af hjertetransplantation), CMV-infektion, reduceret akut transplantatafstødning, færre opportunistiske bakterie- eller svampeinfektioner og reduceret herpesvirussygdom (HSV, VZV).

Nyretransplantationsundersøgelser.

De to studier af nyretransplantation omfattede i alt 616 nyretransplanterede recipienter, hvoraf 306 modtog en daglig dosis på 2 g valaciclovir fire gange dagligt (justeret i henhold til kreatininclearance for nyrefunktion) og 310 modtog placebo i 90 dage. Patienterne blev stratificeret efter donor og recipientens CMV-serostatus (seropositive recipienter versus seronegative recipienter af et transplantat fra en seropositiv donor ). Patienterne påbegyndte forsøgsmedicinen inden for 72 timer efter transplantationen og fortsatte behandlingen i 90 dage (behandlingsperioden) og modtog, efter justering for nyrefunktion, en daglig gennemsnitlig dosis på 4,7 g ( forsøgspersoner) og 5,3 g ( forsøgspersoner) valaciclovir. Patienterne blev evalueret for effektivitet og sikkerhed i seks måneder efter transplantation (undersøgelsesperioden).
I nyretransplanterede var valaciclovir signifikant bedre end placebo til at forebygge eller forsinke CMV-sygdom med henholdsvis 78 % og 82 % i de og strata i løbet af den seks måneder lange undersøgelsesperiode. Se figur 2.
Valaciclovir var også signifikant bedre end placebo til at forebygge eller forsinke udviklingen af viraemia, viruri og klinisk HSV-sygdom i løbet af undersøgelsesperioden. Ingen valaciclovir-modtagere udviklede VZV-sygdom, mens 2 % og 4 % af placebo-patienterne gjorde det, henholdsvis R+ og D+R- strata. Hos D+R- patienter viste valaciclovir sig desuden at reducere akutte afstødninger af transplantater (biopsibeviste og kliniske akutte afstødninger med henholdsvis 57 % og 45 %) og opportunistiske infektioner (48 % primært bakterielle og svampeinfektioner) betydeligt. Der var ingen signifikante forskelle i antallet af kroniske transplantationsafstødninger. Allotransplantatfunktion og overlevelse, herunder andelen af patienter med et funktionelt transplantat ved deres sidste vurdering, var ens mellem behandlingsgrupperne. Administration af valaciclovir var forbundet med signifikant færre hospitalsindlæggelser og reduceret brug af ganciclovir og aciclovir til behandling af henholdsvis CMV-sygdom eller andre herpesvirusinfektioner.

Hjertetransplantationsundersøgelse.

Den tredje undersøgelse omfattede 27 hjertetransplanterede recipienter. I denne undersøgelse sammenlignede man valaciclovir (n = 14, 2 g fire gange dagligt, justeret i henhold til kreatininclearance for nyrefunktion) med aciclovir (n = 13, 200 mg fire gange dagligt). Behandlingen blev påbegyndt inden for tre dage efter transplantationen og fortsatte i 90 dage. Patienterne blev fulgt op til slutningen af den sjette måned.
I løbet af den 90-dages behandlingsperiode udviklede 29 % af patienterne på valaciclovir CMV-antigenæmi (primært endepunkt) sammenlignet med 92 % af patienterne, der fik aciclovir. Forskellen i tid til CMV-antigenæmi var statistisk signifikant, med en mediantid til CMV-antigenæmi på 19 mod 119 dage til fordel for valaciclovir (HR = 0,422, 95 % CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Ved afslutningen af undersøgelsesperioden (tre måneder efter behandlingsperioden) var andelen af patienter med CMV-antigenæmi ens i begge behandlingsarme.
Notable, men ikke statistisk signifikante reduktioner i antallet af CMV-infektioner (valaciclovir 43 %, aciclovir 92 %), symptomatisk CMV-infektion (valaciclovir 0 %, aciclovir 38 %), CMV-sygdom (valaciclovir 0 %, aciclovir 23 %) og HSV-sygdom (valaciclovir 29 %, aciclovir 54 %), blev observeret i løbet af den 90 dage lange behandlingsperiode. Forekomsten af andre infektioner (bakterielle, svampeinfektioner, ikke-herpesvirus) var også lavere i valaciclovirgruppen i hele undersøgelsesperioden (valaciclovir 36 %, aciclovir 62 %). Der var ingen signifikante forskelle i afstødning af transplantater og overlevelsesrater mellem valaciclovir- og aciclovir-patienterne ved undersøgelsens afslutning (tre måneder efter behandlingsperioden). Se tabel 11.

Studier vedrørende knoglemarvstransplantation.

Der er gennemført yderligere to kliniske undersøgelser for at vurdere sikkerheden og virkningen af valaciclovir til profylakse af CMV-infektion hos knoglemarvstransplanterede recipienter. Dataene om bivirkninger fra disse forsøg er i overensstemmelse med den nuværende sikkerhedsprofil for valaciclovir.