Den internationale liga mod epilepsi (ILAE) reviderede sin definition af epilepsi i 2014 med henblik på at maksimere tidlig identifikation og behandling af patienter med epilepsi.1 ILAE’s konceptuelle definition af epilepsi, der først blev formuleret i 2005, er “en lidelse i hjernen, der er karakteriseret ved en vedvarende disposition til at generere epileptiske anfald”. I praksis svarede denne definition til patienter med to eller flere uprovokerede anfald med mere end 24 timers mellemrum. Vi ved imidlertid, at ikke alle patienter med et enkelt uprovokeret anfald har samme sandsynlighed for at få et andet anfald. I henhold til den nye ILAE-definition opfylder patienter med et enkelt uprovokeret anfald og en sandsynlighed for tilbagevendende anfald på over 60 % nu kriterierne for en epilepsidiagnose.
I en systematisk gennemgang af undersøgelser, der vurderer risikoen for tilbagevendende anfald efter et enkelt uprovokeret anfald, havde mellem 21 og 45 % af patienterne endnu et uprovokeret anfald inden for de første 2 år.2 Ud fra et praktisk synspunkt er der blevet identificeret fire risikofaktorer, der omtrent fordobler en patients risiko for anfaldsrecidiv: en tidligere hjerneskade, et unormalt neuroimaging-fund, der svarer til det formodede anfaldsfokus, fokale eller generaliserede epileptiforme udladninger på elektroencefalogram (EEG) eller et natligt anfald.3-6 Således har patienter med et enkelt uprovokeret anfald og mindst en af disse fire risikofaktorer sandsynligvis en større end 60 % chance for tilbagevendende anfald og kan diagnosticeres med epilepsi (tabel 1).
Men selv om en stor tidlig undersøgelse antydede, at en unormal neurologisk undersøgelse var forbundet med en øget risiko for tilbagevendende anfald, fandt en opfølgende undersøgelse fra den samme gruppe ingen stigning i risikoen.3,7 Den samme opfølgningsundersøgelse viste, at det at have en søskende med epilepsi øger risikoen for tilbagefald blandt patienter med idiopatisk epilepsi, men selv blandt disse patienter er risikoen for tilbagefald kun 46 % efter 5 år. Der bør således tages hensyn til neurologiske undersøgelsesresultater og familiehistorie om epilepsi, når man vurderer en patient med et første anfald, men disse træk alene er ikke tilstrækkelige til at stille en epilepsidiagnose.
Overvejelse af behandling med antiepileptika ved nyopstået epilepsi
De fleste tidlige undersøgelser af anfaldsrecidiv efter et første uprovokeret anfald omfattede både antiepileptikabehandlede (AED) og ubehandlede patienter, hvilket gør det vanskeligt at vurdere den reelle risiko for recidiverende anfald. FIRST-undersøgelsen viste, at 51 % af de patienter, der ikke startede et AED efter et første anfald, fik et nyt anfald inden for 2 år, mens kun 25 % af dem, der startede et AED, fik et nyt anfald inden for samme periode.8 Senere undersøgelser har imidlertid vist, at selv om AED-behandling reducerer risikoen for anfaldsrecidiv inden for de første 2 år efter et første anfald, påvirker det ikke sandsynligheden for langvarig anfaldsremission eller livskvalitet.9,10 Da tidlig AED-behandling ikke garanteret ændrer patientens samlede resultat, og AED’er ikke er helt godartede lægemidler, er det ikke alle patienter, der får diagnosen epilepsi, der vælger at starte behandlingen med det samme.
Alle beslutninger om AED-behandling bør træffes i samarbejde med patienten efter en omhyggelig drøftelse af risici og fordele, hvor risikoen for skade som følge af anfald afvejes mod de potentielle bivirkninger af AED’er. Tilstedeværelsen af en anfaldstype, der er forbundet med en højere risiko for skade eller død, såsom tonisk-kloniske anfald eller status epilepticus, kan være en faktor, der påvirker patientens og lægens beslutning om, hvorvidt der skal startes AED’er.11-13
Karakterisering af epilepsi-type
Det er vigtigt at bestemme patientens epilepsi-type – fokal eller generaliseret – på tidspunktet for den første diagnose, fordi det er med til at forudsige prognosen og vejlede i valget af en passende AED. Denne bestemmelse foretages typisk på grundlag af anfaldssemiologi sammen med resultater fra magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og EEG. Lateraliserede motoriske eller sensoriske symptomer, tvungen øjenafvigelse eller hoveddrejning, automatisme, sprogforstyrrelser og oplevelsesfænomener tyder på fokal debut, mens bilaterale myokloniske ryk eller indledende bilateral tonisk aktivitet tyder på generaliseret debut.
Men semiologi alene kan være misvisende: fokale anfald kan mangle lateraliserende træk ved debut, og mere end halvdelen af patienter med generaliseret epilepsi har fokale anfaldssymptomer.14 Desuden er tre fjerdedele af patienter med fokal epilepsi amnestiske for mindst nogle af deres anfald, og 30 % er amnestiske for alle anfald.15 Desuden har op til 60 % af patienterne ikke en aura forud for deres anfald.16 Disse faktorer gør diagnosen og karakteriseringen af epilepsi udfordrende for mange patienter.
De fleste patienter med et første anfald bør have en MRI, medmindre der er en kontraindikation. MRI har et højere udbytte end computertomografi (CT) til påvisning af fokale epileptogene læsioner.17-19 Tilstedeværelsen af en fokal læsion kan bekræfte et fokalt debut, hvis læsionens placering svarer til patientens semiologi. For patienter med et klart elektroklinisk primært generaliseret epilepsi-syndrom, som f.eks. juvenil myoklonisk epilepsi, er neuroimaging muligvis ikke påkrævet.
Hvis der indhentes en MRI, omfatter de anbefalede sekvenser en 3D T1-sekvens med 1 mm isotrope skiver (f.eks, magnetiseringspræpareret hurtig gradienteko ), aksiale og koronale T2- og FLAIR-sekvenser med ≤3 mm skiver og en aksial T2*-sekvens for hæmosiderin og forkalkning (f.eks. susceptibilitetsvægtet billeddannelse eller gradienteko ).20 Kontrast er ikke påkrævet for alle patienter, men bør overvejes for patienter over 50 år på grund af den højere sandsynlighed for metastaserende eller primær hjernetumor i denne aldersgruppe. Når det er muligt, foretrækkes 3 Tesla MRI frem for 1,5 Tesla, da den er mere følsom over for epileptogene læsioner.21,22 For nylig har 7 Tesla MRI-scannere øget følsomheden yderligere, men disse er typisk kun tilgængelige gennem forskningsprotokoller.23
EEG er den anden væsentlige modalitet til diagnosticering og karakterisering af nyopstået epilepsi. Et enkelt rutine-EEG kan være utilstrækkeligt til påvisning af epileptiforme abnormiteter; en nylig metaanalyse af 15 undersøgelser viste, at følsomheden af et rutine-EEG var 17 %.24 For at øge dette udbytte bør læger overveje at udføre et udvidet 60-minutters EEG, et søvnberøvet EEG eller op til tre serielle rutine-EEG’er.25-27 Ambulante EEG-optagelser øger også sandsynligheden for at opdage epileptiforme abnormiteter; fordelene ved forlænget registrering aftager efter 48 timer, da 95 % af abnormiteterne opdages inden for denne tidsramme.28 En video EEG-undersøgelse under indlæggelse kan overvejes i specifikke scenarier, såsom differentiering af epileptiske anfald fra psykogene ikke-epileptiske anfald.29
Valg af et antiepileptisk lægemiddel – fokal epilepsi
SANAD-forsøget – førstegangsbehandling af nyopstået fokal epilepsi
Målet med AED-behandling ved nyopstået epilepsi er at kontrollere anfaldene med en enkelt AED og samtidig minimere bivirkninger. Selv om der er mange lægemidler til rådighed til behandling af fokal epilepsi, er der kun få kontrollerede undersøgelser, der sammenligner deres effektivitet og tolerabilitet. SANAD-forsøget, der blev offentliggjort i 2007, var en banebrydende undersøgelse af 1 721 patienter med fokal epilepsi, som blev randomiseret til behandling med carbamazepin, gabapentin, lamotrigin, oxcarbazepin eller topiramat.30 Det primære resultat var tid til behandlingssvigt, defineret som ophør af lægemidlet på grund af ukontrollerede anfald eller bivirkninger. Lamotrigin var signifikant bedre end carbamazepin, gabapentin og topiramat og ikke-signifikant bedre end oxcarbazepin. Med hensyn til tiden til 12 måneders remission var carbamazepin imidlertid signifikant bedre end gabapentin og ikke-signifikant bedre end lamotrigin, topiramat og oxcarbazepin.30
Resultaterne af SANAD-forsøget tyder på, at lamotrigin er den bedste førstelinjebehandling af fokal epilepsi på grund af kombinationen af effektivitet og tolerabilitet, med carbamazepin som et rimeligt alternativ hos patienter, der er i stand til at tolerere det.
Nye antiepileptika til førstelinjebehandling af fokal epilepsi
Siden offentliggørelsen af SANAD-forsøget er der kommet flere nye lægemidler mod fokal epilepsi på markedet. Mens alle disse lægemidler oprindeligt blev undersøgt som supplerende behandlinger, anvendes mange af dem nu som monoterapi, og nogle af dem, især levetiracetam, anvendes nu almindeligvis som førstelinjebehandling. En stor fordel ved disse nyere lægemidler er, at doserne hurtigt kan øges hos patienter med hyppige anfald uden risiko for Stevens-Johnson-syndrom, en kendt bivirkning ved lamotrigin og i mindre grad carbamazepin.
Af de nye AED’er er fire – levetiracetam, zonisamid, lacosamid og eslicarbazepin – blevet sammenlignet med ældre AED’er i randomiserede kontrollerede forsøg, som vist i tabel 2.31-41 Forsøg blev identificeret ved hjælp af PubMed’s filter for kliniske forsøg og søgeudtrykkene “monotherapy” og “”, og de blev inkluderet, hvis de undersøgte voksne patienter med fokal epilepsi og sammenlignede en nyere AED med en af standard-AED’erne (dem, der var inkluderet i SANAD-forsøget).
Af de fire nye AED’er er levetiracetam den bedst undersøgte og mest almindeligt ordinerede; den er i vid udstrækning blevet standard første linje AED til nyopstået epilepsi på grund af dens lette titrering og gunstige bivirkningsprofil. Levetiracetam er nu den mest almindeligt ordinerede AED i første linje til ældre voksne og tegner sig for 45,5 % af ordinationerne.42 Undersøgelser har vist, at levetiracetam har lignende effektivitet sammenlignet med ældre AED’er, selv om det var ringere end carbamazepin i en subgruppeanalyse af én undersøgelse (tabel 2).
Væsentligt er, at kun to undersøgelser sammenlignede levetiracetam med lamotrigin; begge undersøgelser fandt lignende effektivitet for de to lægemidler.32,35 Den fokale epilepsiarm i SANAD II-forsøget, som vil være det største studie til sammenligning af langtidseffekt og tolerabilitet af levetiracetam og lamotrigin, er i øjeblikket undervejs (ISRCTN30294119).
Ude for levetiracetam er der kun begrænsede data af høj kvalitet, der vurderer de nye AED’er som monoterapi. Zonisamid, lacosamid og eslicarbazepin har alle vist sig at være ikke ringere end carbamazepin i en enkelt undersøgelse hver (tabel 2); zonisamid undersøges også i den fokale del af SANAD II-forsøget. Disse tre midler kan overvejes som muligheder for førstelinjebehandling afhængigt af patientens komorbiditeter og kontraindikationer. Pregabalin er også blevet undersøgt i sammenligning med lamotrigin og var ringere,41 og anbefales derfor ikke som
førstebehandling.
Brivaracetam blev godt tolereret i to randomiserede undersøgelser af konvertering fra polyterapi til monoterapi, men antallet af patienter, der fortsat var på brivaracetam ved afslutningen af disse undersøgelser, var for lavt til at bestemme dets effektivitet som monoterapi;43 det er heller ikke blevet undersøgt i direkte sammenligning med ældre AED’er. Der er således ikke tilstrækkelig dokumentation til at anbefale brivaracetam som monoterapi som førstelinjebehandling på nuværende tidspunkt.
Clobazam, perampanel og cenobamat er nye AED’er med potentiale til brug som monoterapi. Både clobazam og perampanel var effektive og veltolereret i små retrospektive undersøgelser, der omfattede patienter med både fokal og generaliseret epilepsi.44,45 Clobazam var også overlegen i forhold til carbamazepin og phenytoin i et randomiseret forsøg med pædiatriske patienter, men er ikke blevet direkte sammenlignet med de ældre AED’er i en voksen population.46 Cenobamat, en forstærker af hurtig og langsom natriumkanalinaktivering med dosering én gang dagligt, har for nylig vist effekt som et supplerende middel til patienter med fokal epilepsi, men er endnu ikke blevet undersøgt som monoterapi.47
Sammenfatning af førstelinjebehandling af fokal epilepsi
Levetiracetam har klaret sig lige så godt som eller lidt dårligere end ældre AED’er i head-to-head-forsøg,31-36 og er en fornuftig førstelinjebehandling hos patienter uden psykiatriske problemer i fortiden, især hvis anfaldene er hyppige, eller patienterne har problemer med titreringsskemaet for lamotrigin. Hos patienter med psykiatriske komorbiditeter anbefaler vi lamotrigin som førstelinjebehandling. Den forestående SANAD II-undersøgelse vil give et mere endeligt svar på spørgsmålet om, hvilken af disse to AED’er der er bedst med hensyn til både effekt og tolerabilitet. Afhængigt af patientens komorbiditeter og bivirkningstolerance kan flere af de ældre AED’er (carbamazepin, oxcarbazepin, topiramat) og nyere AED’er (zonisamid, lacosamid, eslicarbazepin) være fornuftige alternativer. Brivaracetam, clobazam, perampanel og cenobamat kan være brugbare alternativer i fremtiden, men der er ikke tilstrækkelig dokumentation på nuværende tidspunkt. Gabapentin og pregabalin bør ikke anvendes som førstegangsbehandlinger.
Valg af et antiepileptisk lægemiddel-generaliseret eller uklassificeret epilepsi
SANAD-forsøget – førstegangsbehandling af nyopstået generaliseret epilepsi
SANAD-forsøget fra 2007 omfattede en anden arm, som undersøgte patienter med generaliseret epilepsi eller epilepsi, der ikke kunne klassificeres endeligt på tidspunktet for behandlingsstart.48 Valproat var signifikant bedre end topiramat med hensyn til tid til behandlingssvigt i den samlede analyse og signifikant bedre end både topiramat og lamotrigin hos patienter med en bekræftet diagnose af generaliseret epilepsi. Med hensyn til tid til 12-måneders remission var valproat signifikant bedre end lamotrigin i begge grupper, men ikke signifikant anderledes end topiramat i nogen af grupperne. Valproat syntes således at have den bedste kombination af effekt og tolerabilitet af de tre undersøgte lægemidler.
Trods valproats succes i SANAD er brugen af valproat uden for forsøgsrammen problematisk på grund af de negative virkninger. Blandt kvinder i den fødedygtige alder er valproat kontraindiceret på grund af teratogenicitet, da det øger risikoen for medfødte misdannelser og neurokognitive underskud på lang sigt betydeligt.49-52 Fra 2018 har EU forbudt brugen af valproat hos kvinder i den fødedygtige alder, medmindre de er indskrevet i et program til forebyggelse af graviditet53 . Valproat har også flere andre uønskede bivirkninger, herunder vægtøgning, hårtab, polycystisk ovariesyndrom og hepatisk encephalopati.54-57 Der er behov for alternative førstelinjebehandlinger, især til kvinder i den fødedygtige alder.
Nyere alternativer til valproat til behandling af generaliseret epilepsi
Levetiracetam er den mest omfattende undersøgte nye AED til generaliseret epilepsi. To af de ovenfor beskrevne monoterapiprøver omfattede også patienter med generaliseret epilepsi.32,34 I KOMET-undersøgelsen var levetiracetam ækvivalent med valproat for både behandlingsophør og tid til første anfald.34 Levetiracetam har også vist sig at være ækvivalent med lamotrigin for anfaldsfrihed i en heterogen stikprøve; post-hoc subgruppeanalyse viste, at dette var tilfældet for både fokal og generaliseret epilepsi.32
For nylig præsenterede Marson og kolleger resultaterne af den generaliserede epilepsiarm af SANAD II-forsøget.58 Valproat var overlegen i forhold til levetiracetam med hensyn til tid til behandlingssvigt, tid til første anfald og tid til 24 måneders remission. Interessant nok kunne forskellen i tid til behandlingssvigt tilskrives utilstrækkelig anfaldskontrol snarere end bivirkninger, hvilket tyder på, at valproat ikke blev dårligere tolereret end levetiracetam i denne stikprøve.
Som nævnt ovenfor blev både clobazam og perampanel vist at have god effekt og tolerabilitet i retrospektive observationsstudier, der omfattede patienter med generaliseret epilepsi, men ingen af lægemidlerne er blevet sammenlignet med nogen af de ældre lægemidler i et randomiseret forsøg.44,45 Så vidt vi ved, er ingen af de andre nye AED’er blevet undersøgt som monoterapi hos patienter med generaliseret epilepsi.
Sammenfatning af førstelinjebehandling til generaliseret og uklassificeret epilepsi
Selv om SANAD II-resultaterne tyder på, at valproat fortsat er den mest effektive AED til generaliseret eller uklassificeret epilepsi, anbefaler vi det ikke som førstelinjebehandling på grund af dets bivirkninger. Lamotrigin er et godt valg, hvis anfaldsfrekvensen er lav nok til at tillade langsomme dosisforøgelser. Hvis der er behov for hurtigt indsættende virkning, kan levetiracetam anvendes. Hvis anfaldene er refraktære over for disse to midler, kan valproat anvendes efter en omhyggelig diskussion af risici og fordele.
Rådgivning af patienter med nyopstået epilepsi
Patienter med en ny diagnose af epilepsi har typisk mange spørgsmål om sygdommen og dens indvirkning på deres liv. De hyppigste spørgsmål drejer sig om epilepsiens langsigtede prognose, om hvorvidt de skal starte AED-behandling, og om AED-behandlingen skal være livslang. Som nævnt ovenfor bør patienterne informeres om, at øjeblikkelig AED-behandling reducerer risikoen for tidlig anfaldsrecidiv, men ikke ændrer den samlede prognose for epilepsi, og at beslutningen om, hvorvidt man skal starte en AED, bør træffes individuelt. Patienterne bør informeres om, at omkring halvdelen af patienterne vil opnå anfaldskontrol med deres første AED, mens yderligere 20 % vil reagere på et andet eller tredje lægemiddel.59 Derudover bør de være opmærksomme på, at eventuelle forsøg på at afbryde AED-behandlingen ikke bør iværksættes før efter mindst 2 års anfaldsfrihed, og at næsten halvdelen af patienterne vil få tilbagefald af anfald efter AED-afvænning.60
Ude for anfaldskontrol vedrører de mest almindelige praktiske spørgsmål kørsel. Ethvert anfald med nedsat bevidsthed – fravær, tonisk-klonisk eller fokal ubevidsthed – kan forårsage betydelig skade, hvis det opstår, mens patienten kører bil. De fleste stater kræver et interval med anfaldsfrihed, før en patient kan genoptage kørslen. Læger bør sikre, at patienterne er bekendt med deres stats love. Nogle stater kræver, at læger skal indberette deres patienter med epilepsi eller anfald til Motor Vehicles Department of Motor Vehicles, mens andre ikke gør det.61 Det er vigtigt at bemærke, at i stater uden obligatorisk indberetning har læger muligvis ikke juridisk beskyttelse, når de oplyser en epilepsidiagnose uden patientens samtykke. I disse tilfælde skal lægerne afveje risikoen for, at patienten fortsætter med at køre bil (især hvis der er tale om erhvervschauffører), mod risikoen for juridiske konsekvenser ved at krænke patientens tavshedspligt. Alle samtaler om kørsel bør dokumenteres i patientens journal.
Kvinder i den fødedygtige alder bør desuden rådgives om konsekvenserne af epilepsi og AED’er i forbindelse med graviditet. Patienterne bør være opmærksomme på, at anfald, især generaliserede tonisk-kloniske anfald, og nogle AED’er kan have negative virkninger på et foster under udvikling. Hos kvinder, der ikke planlægger graviditet, foretrækkes langtidsvirkende prævention med et intrauterint apparat eller en depotinjektion, da disse minimerer muligheden for brugerfejl. Patienterne bør også vide, at behandling med enzyminducerende AED’er kan nedsætte effektiviteten af hormonel prævention.62 Alle kvinder med epilepsi, der planlægger graviditet, bør informere deres neurolog i god tid; hvis en graviditet er uplanlagt, bør neurologen informeres så hurtigt som muligt. Desuden bør alle kvinder med epilepsi i den fødedygtige alder tage folinsyre, uanset om en graviditet er planlagt eller ej, da dette reducerer risikoen for neuralrørsdefekter, der udvikles tidligt i første trimester, ofte før en graviditet er kendt.63
Det vanskeligste emne at drøfte med nydiagnosticerede patienter er pludselig uventet død i epilepsi (SUDEP). Risikofaktorer for SUDEP omfatter høj anfaldsfrekvens, tidlig debutalder, lang sygdomsvarighed, generaliserede tonisk-kloniske anfald, natlige anfald, at man bor alene, mandligt køn, alkoholafhængighed og stofmisbrug.64-66 De fleste neurologer mener, at alle patienter med epilepsi bør informeres om SUDEP, mens nogle hævder, at rådgivning om SUDEP kun er nødvendig for patienter, der er i høj risiko.67 Vi anbefaler at drøfte SUDEP med alle patienter med nyopstået epilepsi som en del af en indledende diskussion om vigtigheden af overholdelse af medicinering, med hyppigere og mere omfattende rådgivning for højrisikopatienter.