Klinisk betydning
Thalassæmi
Thalassemier er sygdomme, der skyldes nedsat eller manglende syntese af globinkæder. Da globinunderenhedssyntesen er en kritisk del af hæmoglobinsyntesen, er thalassemiasygdomme relevante og klinisk betydningsfulde hæmatologiske lidelser. Alfa-thalassæmi opstår ved nedsat eller manglende produktion af alfa-globin-underenheder. Beta-thalassæmi opstår ved nedsat eller manglende produktion af beta-globin-underenheder.
Alpha-thalassæmi omfatter fire undertyper baseret på sværhedsgraden af sygdommen. De er alle forårsaget af alfa-globin-gen-deletioner, der har en negativ indvirkning på syntesen af alfa-globin-underenheder. Forskellen på en subtype er antallet af alfa-globin-gen-deletioner. En enkelt gen-deletion resulterer i alfa-thalassæmi (også kendt som alfa-thalassemia minima eller en tavs bærer), som ikke har nogen væsentlige hæmatologiske konsekvenser eller anæmi. To gen-deletioner resulterer i alfa-thalassæmi (også kendt som alfa-thalassæmi minor), som forårsager milde mikrocytiske, hypokrome anæmier. To deletioner på det samme kromosom 16 (cis-deletion) er fremherskende i asiatiske befolkninger, mens en deletion på hvert kromosom 16 (trans-deletion) er fremherskende i afroamerikanske befolkninger. Tre gen-deletioner resulterer i Hæmoglobin H-sygdom (HbH), som forårsager moderat til alvorlig mikrocytisk, hypokrom anæmi, der forårsager ophobning af beta-globin-underenheder, der kombineres til betatetramere (HbH). HbH er en ustabil form af hæmoglobin, der udfældes og forårsager skader på erytrocytterne, efterhånden som de ældes. Fire gen-deletioner resulterer i Hæmoglobin Bart’s sygdom (Hb Bart’s), som er uforenelig med livet. Fraværet af alfa-globin-underenheder gør det muligt for gamma-globin-underenheder in utero at kombinere sig og danne gamma-tetramere. Hb Bart’s har en høj iltaffinitet og tillader ikke frigivelse af ilt til kroppens væv, hvilket fører til alvorlig hypoxi hos spædbarnet og i sidste ende til en dødelig tilstand kendt som hydrops fetalis.
Beta-thalassæmi omfatter to hovedundertyper baseret på sygdommens sværhedsgrad. Beta-globin-genmutationer, der har en negativ indvirkning på syntesen af beta-globin-underenheden, forårsager begge. Heterozygoter med kun én genmutation har beta-thalassemia minor, som forårsager nedsat produktion af beta-globin-underenheder. Selv om nogle patienter kan udvikle mild mikrocytisk anæmi, er de fleste asymptomatiske. Der er typisk ingen tegn på hæmolyse. Homozygoter med to genmutationer har beta-thalassemia major, som medfører manglende produktion af beta-globin-underenheder. Manglen på beta-globin resulterer i en ophobning af alfa-globin-underenheder og alfa-tetramere, som beskadiger erytrocytterne. I sidste ende medfører ineffektiv erytropoiese og ekstravaskulær hæmolyse en alvorlig mikrocytisk, hypokromisk anæmi. Disse patienter har brug for kroniske blodtransfusioner.
Porfyri
Porfyrierne er en gruppe af arvelige eller erhvervede sygdomme, der skyldes defekt hæm-syntese. Ineffektive enzymer i hemsyntesevejen resulterer i en ophobning af potentielt giftige hæmprækursorer. Der findes ni forskellige porfyrier. Porphyria cutanea tarda (PCT) er den mest almindelige, og akut intermitterende porfyri (AIP) er den næstmest almindelige.
PCT er en kronisk hepatisk porfyri forårsaget af mangelfuld aktivitet af uroporphyrinogen-decarboxylase (UROD). Resultatet er ophobning af porfyrinogener (som f.eks. uroporphyrinogen III) i hepatocytter. Klinisk er kutan lysfølsomhed og hyperpigmentering karakteristiske. Gradvis dannelse af blærer, bullae, blærer og sår forekommer på solbeskinnede områder, især på hænderne. Almindelige associationer med PCT omfatter overdrevent alkoholforbrug, hepatitis C og humant immundefektvirus (HIV).
AIP er en akut hepatisk porfyri, der forårsager mangelfuld aktivitet af porphobilinogen deaminase. Resultatet er en ophobning af neurotoksiske metabolitter, herunder ALA og porphobilinogen. Kalorimangel, medicin, der inducerer cytokrom P-450 og hepatisk ALA-syntase, fremskynder denne sygdom. Abdominal smerte forekommer hos op til 90 % af patienterne med AIP, hvilket gør det til kendetegnende for et akut anfald. Patienterne kan også vise sig med kvalme, opkastning, forstoppelse, feber, takykardi og hypertension. Neurotoksiske virkninger af metabolitophobningen omfatter autonom ustabilitet, perifer neuropati, neuropatiske smerter og psykologiske forstyrrelser såsom angst og hallucinationer.
Siklecelle-trait og -sygdom
Den mest almindelige unormale variant af hæmoglobin er HbS (seglcellehemmoglobin). HbS skyldes en substitution af den sjette aminosyre i beta-globin-underenhederne. Den genetiske mutation resulterer i udskiftning af glutaminsyre med valin og forekommer hyppigst hos afroamerikanere. Heterozygote personer har kun en mutation i den ene af de to betakæder, hvilket resulterer i seglcellekarakter. Resistens over for falciparum-malariainfektion og komplikationer er fordele ved et seglcelletræk. Homozygote personer har mutationer i begge betakæder, hvilket resulterer i seglcellesygdom. Når HbS er deoxygeneret, forårsager det en deformation af erytrocytterne fra en bikonkav skive til en halvmåne eller “seglformet” form. Denne formændring forårsager skader på erytrocytmembranerne, for tidlig ødelæggelse af erytrocytterne og kronisk hæmolytisk anæmi. Sikkede erytrocytter kan blokere for blodgennemstrømningen og forårsage vævshypoxi, hvilket kan forårsage alvorlige iskæmiske smerter eller endog slagtilfælde. Disse patienter har også funktionel aspleni og er i risiko for infektioner med indkapslede organismer.