Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1-receptorer er placeret i hjertet og nyrerne, hvor de er involveret i reguleringen af hjertefrekvens, hjertets kontraktilitet og plasma reninfrigivelse. B1-receptormedierede virkninger bidrager i høj grad til patofysiologien ved en lang række kardiovaskulære sygdomme, herunder hypertension, koronararteriesygdom og hjertesvigt. Især fører frigivelse af plasma renin og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet til øget blodvolumen og vasokonstriktion ved hypertension. Stigninger i hjertefrekvens og hjertets kontraktilitet øger myokardiets iltbehov og bidrager således til myokardieiskæmi hos patienter med koronar hjertesygdom. Desuden er øget aktivitet i det sympatiske nervesystem en af de primære mekanismer, der bidrager til kardiel remodellering og udvikling af hjertesvigt. Derfor udøver β-blokkere gavnlige virkninger på tværs af kardiovaskulære sygdomme, hvilket resulterer i blodtryksreduktion ved hypertension, nedsættelse af myokardiets iltbehov ved iskæmisk hjertesygdom og dæmpning af kardiel remodellering ved hjertesvigt. Der er tegn på, at genetisk variation for den β-1 adrenerge receptor (ADRB1) kan påvirke effektiviteten af β-blokkerbehandling.
ADRB1 er kodet af et intronløst gen, der er placeret på kromosom 10q24-26. Der er to almindelige nonsynonyme SNP’er i ADRB1, p.S49G og p.R389G. S49G-SNP’en er placeret i receptorens ekstracellulære region nær amineterminus, og R389G-varianten er placeret i den cytoplasmatiske hale i ADRB1’s G-proteinkoblingsdomæne. In vitro-undersøgelser viser mindre nedregulering af receptoren med S49-formen af receptoren og både større receptorkobling til G-proteinet og større adenylylcyklaseaktivitet med R389-formen . Der er etniske forskelle i S49G- og R389G-allelfrekvenserne, med en G49-frekvens på 12-16 % hos kaukasiere og 23-28 % hos afroamerikanere og en G389-frekvens på 24-34 % hos kaukasiere og 39-46 % hos afroamerikanere. S49G- og R389G-SNP’erne er i stærk LD, således at G49-allelen sjældent nedarves sammen med G389.
ADRB1-genet har været det primære fokus for forskning i genetiske determinanter for respons på β-blokkere ved hypertension, koronar hjertesygdom og hjertesvigt. I hvert tilfælde er R389-allelen eller S49-R389-haplotypen blevet associeret med større respons på β-blokade, formentlig på grund af større adrenergisk aktivitet med denne allel og haplotype. For eksempel gav behandling af hypertension med metoprolol større blodtryksreduktion hos patienter, der var homozygote for S49-R389 haplotypen, end hos bærere af G49- eller G389-allelen. Blandt patienter med koronar hjertesygdom var S49-R389 haplotypen forbundet med en øget risiko for død sammenlignet med andre haplotyper, en effekt, der blev ophævet ved behandling med atenolol. Hos patienter med hjertesvigt var den homozygote R389-genotype forbundet med større forbedringer af den venstre ventrikulære ejektionsfraktion med carvedilol eller metoprolol og større overlevelsesfordele med bucindolol . Disse kliniske data er i overensstemmelse med de in vitro-data, der antyder større agonistmedierede virkninger (f.eks. større sympatiske nervesystem-drevne hæmodynamiske virkninger) med S49- og R389-allelerne og tyder på, at ADRB1-genotypen er en vigtig determinant for blodtrykket og hjertets respons på β-blokkere.
ADRB1-genotypen er også forbundet med β-blokkernes tolerabilitet ved hjertesvigt. β-blokkere er indiceret til patienter med hjertesvigt, fordi de dæmper de skadelige virkninger af det sympatiske nervesystem på hjertesvigtsprogressionen. Da β-blokkere imidlertid har negative inotrope virkninger (dvs. reducerer hjertets kontraktilitet), kan de forværre hjertesvigt, når de først påbegyndes. Af denne grund skal de startes i meget lave doser med omhyggelig op-titrering. Selv om de fleste hjertesvigtspatienter tolererer β-blokkere, der indledes med lave doser og langsom op-titrering, oplever nogle af dem en betydelig forværring af hjertesvigt. Indflydelsen af ADRB1-genotypen på tolerabiliteten over for initiering og optitrering af β-blokkere er blevet undersøgt, og det blev fundet, at bærere af G389-allelen eller S49-homozygoter hyppigere end patienter med andre genotyper har brug for at øge den sideløbende behandling af hjertesvigt (overvejende diuretika) på grund af symptomer på forværring af hjertesvigt under titrering af β-blokkere end patienter med andre genotyper.
Genet for alfa 2C-adrenerge receptor (ADRA2C), som er med til at regulere adrenerge aktivitet, er også blevet korreleret med β-blokkerrespons. Stimulering af ADRA2C regulerer det sympatiske respons ved at hæmme frigivelse af noradrenalin. ADRA2C Del322-325-polymorfismen forårsager en inframe-deletion af 12 nukleinsyrer, hvilket resulterer i tab af 4 aminosyrer i ADRA2C-proteinet og tab af proteinfunktion. Tab af ADRA2C-funktionen forventes at resultere i mindre hæmning af frigivelse af noradrenalin og dermed øgede noradrenalinniveauer og sympatiske tone. Hyppigheden af Del322-325-varianten udviser en markant variation efter herkomst med en hyppighed på ca. 40 % hos afroamerikanere og <5 % hos personer af europæisk afstamning. I et stort, multicenter, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med hjertesvigt fandt investigatorerne, at personer med Del322-325-allelen havde større reduktioner i sympatisk aktivitet med bucindolol, en ikke-selektiv β-blokker med α1-receptorblokerende egenskaber. Personer med wild-type (Ins322-325) ADRA2C-genotypen opnåede imidlertid betydelige overlevelsesfordele ved bucindolol, mens Del322-325-allelbærere ikke gjorde det. Den mekanisme, der ligger til grund for denne sammenhæng, blev ikke fastlagt. Det blev imidlertid antaget, at den betydelige sympolytiske aktivitet med bucindolol hos Del322-325 allelbærere forårsagede skadelige kliniske virkninger. Disse resultater kan forklare den negative sammenhæng mellem bucindolol-brug og hjertesvigtoverlevelse i undersøgelsespopulationen som helhed. Specifikt, mens carvedilol, metoprolol og bisoprolol alle viste sig at forbedre overlevelsen ved hjertesvigt, var bucindololol ikke . Sammenlignet med andre forsøg med β-blokkere indskrev forsøget med bucindolol imidlertid et stort antal afroamerikanere, hos hvem Del322-325-allelen, der er forbundet med manglende fordele ved bucindolol, er 10 gange mere almindelig.