INDLEDNING
Anti-synthetase syndrom er en autoimmun lidelse karakteriseret ved myositis, interstitiel lungesygdom, arthritis, feber, Raynauds fænomen, fortykket og ru hud på fingrenes laterale og palmar overflade, der betegnes som “mekanikerhænder”.1 Syndromet er karakteriseret ved tilstedeværelsen af anti-synthetase autoantistoffer, nemlig anti-Jo-1 i tilfælde af involvering i brystet eller myositis samt anti-threonyl-tRNA-synthetase (anti-PL-7 og anti-PL-12) i tilfælde af lungesygdom2 . Interstitiel lungesygdom udvikler sig hos de fleste patienter med anti-Jo-1 anti-synthetase syndrom. Den viser sig ofte med pludselig eller gradvis begyndende åndenød ved anstrengelse, der undertiden forårsager hårdfør tør hoste, og kan føre til pulmonal hypertension. Feber er til stede hos ca. 20 % af patienterne og kan forekomme ved sygdomsudbruddet eller vende tilbage i forbindelse med tilbagefald. Myositis er det mest relevante symptom, der kendetegner langt størstedelen – >90% – af patienterne, og er forbundet med anti-Jo-1 antistoffer, proximal muskelsvaghed, der forårsager vanskeligheder med at rejse sig fra en stol eller klatre på stole og smerter i musklerne. Involvering af specifikke muskelgrupper kan medføre synkebesvær og aspirationspneumoni, mens svaghed i åndedrætsmusklerne kan føre til åndenød. Næsten 50 % af patienterne oplever ledsmerter eller arthritis; oftest symmetrisk arthritis af små led i hænder og fødder. Manifestationen af mekanikerhænder omfatter fortykket hud på fingerspidserne og -randen. Raynaud-fænomenet ses hos ca. 40 % af patienterne, og nogle af dem har myositis-specifikke kapillære abnormiteter i neglefolden. Myositis kan være forbundet med miljømæssig eksponering for ultraviolet stråling, stressende livshændelser og overanstrengelse af musklerne, kollagenimplantater, infektiøse agenser som retrovirus og bakterier samt visse lægemidler og kemikalier. I artiklen heri præsenterer vi et tilfælde af anti-synthetase syndrom, der præsenterer sig med interstitiel lungesygdom, hvor immunosuppressiv behandling med pulse methylprednisolon og cyclophosphamid efterfulgt af azathioprin havde et godt respons.
FALSBESKRIVELSE
En 37-årig kvindelig patient præsenterede sig på skadestuen med smertefulde ødemer i de øvre ekstremiteter. Laboratorieundersøgelser afslørede kreatinkinase (CPK) i omegnen af 2.500 U/L (normalområdet 35-175 U/L). Hun rapporterede ikke om træthed eller muskelsvaghed. Hun blev udskrevet, men hun mødte ikke op til opfølgningsbesøget. To måneder senere udviklede hun et hududslæt på hånden med hyperkeratose, skællende og ru hud over fingerspidserne. Hun blev indlagt på hospitalet, og ved indlæggelsen havde hun mekanikerhænder, arthritis i håndled og knæ, Raynaud-fænomen, CPK 8 511 U/L og normal muskelstyrke. Et elektromyogram var inden for normale grænser, en muskelbiopsi var negativ for myositis og vaskulitis, alaninaminotransferase (ALT) var 291 U/L (normalområdet 8-40 U/L), aspartataminotransferase (AST) 230 U/L (normalområdet 8-45 U/L) og laktatdehydrogenase (LDH) var 679 U/L (normalområdet 0-248 U/L) (tabel 1).
Immunologisk screening afslørede positive antinukleære antistoffer (ANA) med titer på 1/160 og nukleolært mønster, positive anti-Jo-1- og anti-Ro/SSA-autoantistoffer, mens test for anti-La/SSB-, anti-scl70-, anti-SRM-antistoffer og reumatoid faktor var negative. HLA-klasse I-typning var A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. En højopløsnings-computertomografi af brystet (HRCT) viste glasopaciteter ved baserne bilateralt (figur 1) og fortykkelse omkring bronkierne. Spirometri viste en restriktiv lungesygdom med en forceret vitalkapacitet (FVC) på 77,9 % forudsagt, (forceret ekspiratorisk volumen) FEV1 på 74,8 % forudsagt og en samlet lungekapacitet (TLCO) på 65,2 % forudsagt (tabel 1). Ekkokardiogrammet ved indlæggelsen var ubeskriveligt. På grundlag af de kliniske, biokemiske og radiologiske fund blev diagnosen anti-synthetase syndrom stillet. På grund af den pulmonale involvering blev der givet pulse methylprednisolon intravenøst i en dosis på 1 g/dag i 3 på hinanden følgende dage efterfulgt af pulse cyclophosphamid 750 mg/m2 IV en gang om måneden i 6 måneder.
Patientens tilstand blev forbedret. Hæmatokrit var 43,5 %, antallet af hvide blodlegemer (WBC) 4080 celler/mm3 , erytrocytsedimentationshastighed (ESR) 8 mm/h, C-reaktivt protein (CRP) 0,2 mg/dL (normalområdet Tabel 1). En ny HRCT-scanning af lungerne viste en forbedring i forhold til den, der blev foretaget seks måneder tidligere (figur 2). Efter afslutningen af cyklofosfamid-pulsterapi blev azathioprin iværksat med 50 mg to gange dagligt som vedligeholdelsesbehandling i kombination med methylprednisolon 4 mg/d, calcium og cholecalciferol. 18 måneder efter sin første præsentation var patienten betydeligt forbedret både klinisk og biokemisk med en hæmatokrit på 38,7 %, CRP, ESR og biokemiske markører for muskulær involvering inden for normalområdet (tabel 1). Ekkokardiogram viste normale dimensioner af venstre og højre ventrikel og et systolisk pulmonalt arterielt tryk på 28 mmHg.
Tre år efter præsentationen blev patienten revurderet og fundet stabil. Laboratorieundersøgelser afslørede normal CRP og ESR, normal muskelbiokemi, mens hjerteekkografi viste et pulmonalt arterielt tryk på 29 mmHg. HRCT viste en forbedring af lungesygdommen (figur 3). Patienten blev sat i behandling med methylprednisolon 4 mg på alternative dage, azathioprin 50 mg to gange/d., calcium og cholecalciferol. Fire år efter den første præsentation var patienten stabil, et røntgenbillede af brystet viste, at der ikke var aktive læsioner i lungerne, og lungefunktionstests var tilfredsstillende (tabel 1). Ekkokardiogrammet var fortsat ubeskriveligt. Hæmatokrit var 40,7 %, ESR, CRP og biokemiske markører for muskulær involvering var inden for normalområdet (tabel 1). Knogletæthedsmåling af venstre hofte var forenelig med mild osteopeni. Azathioprin blev afbrudt, mens methylprednisolon 4 mg blev fortsat på alternative dage, og alendronat 70 mg/wk blev tilføjet.
DISCUSSION
Anti-synthetase syndromet er karakteriseret ved tilstedeværelsen af autoantistoffer mod en af mange aminoacyl transfer RNA (tRNA) synthetaser3 , og det er en myopati.4 I løbet af 1980’erne blev aminoacyl tRNA synthetase autoantistoffer identificeret og knyttet til idiopatiske inflammatoriske myopatier.5 I løbet af 1990’erne erkendte flere grupper, at patienter med disse antistoffer havde særlige kliniske træk.6 Personer med anti-synthetase-syndrom har en højere forekomst af lungebetændelse og symptomer, der er karakteristiske for andre bindevævssygdomme, såsom Raynaud-fænomenet. I det foreliggende tilfælde var lungeinvolvering et dominerende fund sammen med Raynaud-fænomenet. Kendetegnende for anti-synthetase syndromet er tilstedeværelsen af myositis-specifikke anti-synthetase antistoffer.3 Af anti-synthetase antistoffer er anti-Jo-1, en anti-histidyl-tRNA-syntetase, den mest almindeligt identificerede. Mindre almindelige anti-synthetase-antistoffer omfatter anti-threonyl (anti-PL7), anti-alanyl (anti-PL12), anti-isoleucyl (anti-OJ) og anti-glycyl (anti-EJ) sammen med andre, der sjældent testes i klinisk sammenhæng, men som er rapporteret i litteraturen. Den patient, der er rapporteret heri, havde positive anti-Jo-1 antistoffer.
Anti-synthetase syndrom er en myopati.4 Diagnosen af en inflammatorisk myopati er baseret på kliniske fund såsom subakut udvikling af symmetrisk muskelsvaghed og tegn såsom laboratorieundersøgelser, der afslører skeletmuskelinflammation og muskelfiberdegeneration og regeneration. Den mest let tilgængelige test til påvisning af involvering af skeletmuskulaturen er forhøjede niveauer af muskelenzymer, hovedsagelig CPK og andre som LDH, ALT, AST og aldolase. I det her beskrevne tilfælde var CPK meget forhøjet ved præsentationen, reagerede på behandling med immunosuppressiv terapi og forblev normal, hvilket tyder på remission af sygdommen efter fire års opfølgning. Det er blevet rapporteret, at anti-syntetasepatienter måske ikke har klassiske myopatiske symptomer, eller at myopati kan vise sig i senere stadier af sygdommen.7 I overensstemmelse hermed er det bemærkelsesværdigt, at vores patient ved præsentationen ikke rapporterede om muskelsvaghed på trods af ekstremt høje niveauer af muskelenzymer, der indikerer muskelinvolvering. Hos patienter med interstitiel lungesygdom bør fund i hænderne som f.eks. skældannelse og hyperkeratose således foranledige anti-synthetase antistof test og måling af muskelenzymer for at udelukke en eventuel tilstedeværende subklinisk myositis.
I 2010 fandt Connors et al.8 foreslået diagnostiske kriterier for anti-synthetase syndromet (Τable 2), ifølge hvilke tilstedeværelsen af et anti-aminoacyl tRNA synthetase antistof er påkrævet samt et eller flere af flere kliniske træk, nemlig Raynaud fænomen, arthritis, interstitiel lungesygdom, feber og mekanikerhænder. I 2011 foreslog Solomon et al.9 også diagnostiske kriterier for anti-synthetase-syndromet (tabel 3), ifølge hvilke der kræves tilstedeværelse af et antiaminoacyl tRNA-synthetase-antistof plus to hovedkriterier eller et hovedkriterium og to mindre kriterier, hvor hovedkriterierne er interstitiel lungesygdom og polymyositis eller dermatomyositis, og de mindre kriterier er arthritis, Raynauds fænomen og mekaniske hænder. Den her beskrevne patient opfyldte begge sæt kriterier for diagnosen anti-synthetase syndrom, der er foreslået enten af Connors et al8 eller Solomon et al.9
HRCT anvendes til opfølgning af patienter med interstitiel lungesygdom. I en undersøgelse fra 2015 af patienter med anti-synthetase syndrom10 traktionsbronkiektase, ground glass opacities og reticulation var de mest almindelige fund ved præsentation. Hos den ovenfor beskrevne patient var ground glass opacities det fremherskende fund ved præsentationen.
Immunosuppressiv behandling er nødvendig til behandling af anti-synthetase syndrom; første linje behandling er kortikosteroider og azathioprin eller mycophenolat mofetil anvendes som supplerende behandling.11 Methotrexat er blevet anvendt med succes til behandling af anti-synthetase syndrom.12 Mycophenolat mofetil er også blevet anvendt med succes i et tilfælde af refraktært anti-synthetase syndrom.13 Rituximab er også blevet anvendt med succes til behandling af anti-synthetase syndrom,14 selv i refraktære tilfælde.15 I det her beskrevne tilfælde blev kortikosteroider som pulse methylprednisolon, efterfulgt af pulse cyclophosphamid og derefter prednison og azathioprin anvendt med et godt respons; der blev observeret fuld remission af lidelsen.
Sammenfattende beskrives et tilfælde af en patient med anti-synthetase syndrom, der præsenterer sig med interstitiel lungesygdom. Patienten reagerede godt på behandling med pulse methylprednisolon, derefter pulsecyklofosfamid efterfulgt af prednison og azathioprin med efterfølgende fuld remission af lidelsen. Anti-synthetase syndrom er en myopati, hvor der kan observeres interstitiel lungesygdom. Patienter med interstitiel lungesygdom, der viser sig med fortykket eller ru hud på hænderne, bør straks undersøges for myopati, således at sygdommen kan behandles korrekt og hurtigt.