Akut indsættende autoimmun hepatitis: Annals of Hepatology

4Diskussion

I denne undersøgelse analyserede vi de kliniske, biokemiske og histologiske træk sammen med behandlingsresultater og dødelighed hos patienter med akut indsættende AIH. Denne præsentation er unik og adskiller sig fra klassisk AIH. I en tidligere undersøgelse viste vi, at næsten en tredjedel af patienterne med AIH havde en akut præsentation på diagnosetidspunktet . Dette tal var tæt på de 36,4 %, der er rapporteret for det vestlige Saudi-Arabien . På den anden side har internationale rapporter om akut indsættende AIH afsløret forskellige satser fra forskellige undersøgelser . For eksempel varierede akut opstået AIH fra 5,6 % til 26 %, når diagnosen af akut præsentation var baseret på biokemiske parametre . Men når definitionen af akut opstået AIH var baseret på histologiske træk og tilstedeværelsen af centrilobulær nekrose (CLN), steg andelen af akut opstået AIH til 31,7 % og op til 87 % i nogle rapporter . I vores kohorte var alderen ved præsentation af akut AIH ikke forskellig fra den alder, der er rapporteret for klassisk AIH. Vores patienters gennemsnitsalder er dog meget lavere sammenlignet med nogle internationale undersøgelser, der rapporterede en gennemsnitsalder på 42-58 år . Desuden omfatter akut indsættende AIH et bredt spektrum af aldersgrupper (13 til over 80 år) . Størstedelen af vores patienter var kvinder, et mønster, der er typisk for autoimmune sygdomme, herunder AIH, og vi bekræftede, at den akutte form ikke var en undtagelse . Baseret på de biokemiske og histologiske parametre har flere tidligere rapporter om akut indsættende AIH underopdelt sygdommen i ægte (ægte) akut indsættende AIH og akut eksacerbation af forud eksisterende kronisk AIH . Dette er i overensstemmelse med vores undersøgelse, hvor 8,6 % af patienterne havde tegn på splenomegali, hvilket tyder på portal hypertension, og leverbiopsier fra tæt på 40 % udviste fremskreden fibrose. Dette fund er ikke usædvanligt, da AIH er karakteriseret ved et snigende forløb med faser af eksacerbation og remission . De oprindelige og forenklede diagnostiske scoringssystemer for AIH er mindre præcise til diagnosticering af akut indsættende AIH . Dette udgør traditionelt en diagnostisk udfordring, der fører til forsinkelser i diagnosen og dermed i indledningen af immunosuppression . Sådanne forsinkelser i sygdomsbehandlingen kan give mulighed for sygdomsprogression til den fulminante form af AIH, som kan kræve øjeblikkelig levertransplantation . I vores kohorte gav den relativt lange opfølgning os mulighed for at overveje behandlingsrespons og bidrog til at identificere tilfælde, der kunne være blevet udelukket på grundlag af deres oprindelige score. Vi anvendte transaminasniveauer forhøjet over 10 gange den normale øvre grænse som en del af definitionen af akut hepatitis. Tidligere rapporter har anvendt en lignende definition for akut indsættende AIH med et serum ALT på 5-10 gange den normale øvre grænse . Den autoimmune profil viste, at ANA- og ASMA-positivitet var isoleret eller begge dele sammen i ca. 90 % af tilfældene. Dette svarer til rapporterne fra Yamamoto et al. og Fujiwara et al. og er dog højere end beskrevet af andre . Forhøjet serum IgG er en vigtig biokemisk indikator, der anvendes ved diagnosticering af AIH . I den foreliggende undersøgelse var IgG-niveauerne højere sammenlignet med, hvad vi tidligere har rapporteret for klassisk AIH . Mens Dohmen et al. rapporterede en lignende tendens , har nogle forfattere rapporteret lavere serum IgG sammenlignet med kronisk AIH og normal IgG hos omkring 30-47% af patienterne . Histologisk analyse afslørede, at størstedelen af vores patienter havde moderat til svær inflammation, men det var uklart, om dette havde en indvirkning på den samlede prognose.

Fibrose var meget udbredt i denne kohorte af patienter på trods af deres akutte præsentation og var forbundet med dårlig overlevelse. På samme måde fandt tidligere undersøgelser af akut indsættende AIH alvorlig akut inflammation med CLN hos patienter med akut indsættende AIH . Flere undersøgere har vist, at 55-65 % af patienterne med akut indsættende AIH viste tegn på kronicitet ved histologisk undersøgelse . Det indledende samlede respons på behandlingen var fremragende med en komplet responsrate på 80 %. Responsraten for akut indsættende AIH blev i flere rapporter vist at svare til kronisk AIH , men de rapporterede responsrater varierer fra 36 til 100 % . Yamamoto et al. fandt, at brugen af pulssteroider ikke havde indflydelse på patientens resultat sammenlignet med en konventionel steroiddosisregime . Denne observerede forskel i responsrate kan skyldes, at der anvendes forskellige definitioner af akut indsættende AIH til diagnosticering.

Svigt i behandlingen kan resultere i progression til den fulminante form af akut indsættende AIH, som kræver akut levertransplantation og forårsager dødelighed. I denne undersøgelse krævede 2,9 % af patienterne med akut indsættende AIH levertransplantation, og denne rate svarer til den, der er rapporteret af Yamamoto et al. Yeoman et al. rapporterede derimod en levertransplantationsrate på 48 % i deres kohorte; dette kan skyldes, at de inkluderede patienter med alvorlige (fulminante) former for akut indsættende AIH . Omkring en femtedel af vores patienter opnåede ikke remission. Disse patienter er mere tilbøjelige til at udvikle sig til et fulminant udfald eller endog dødelighed . Yamamoto et al. viste, at akut alvorlig præsentation af AIH, men ikke akut eksacerbation af kronisk AIH, var mere tilbøjelig til at udvikle sig til døden under opfølgningen . Desværre findes der i AIH ingen specifikke og målbare biomarkører, der korrelerer med patogenese, sygdomsprogression, tilbagefald, remission eller respons på behandling. Nogle biomarkører anvendes dog som vigtige terapeutiske indikatorer: mikroribonukleinsyrer, opløselig programmeret død-1 (sPD-1), makrofagmigrationsinhibitorisk faktor (MIF), opløselig CD163, B-celleaktiverende faktor (BAFF) og metabolitmønstre i blodet. Det er blevet foreslået, at disse markører har specifikke egenskaber, der gør dem mere betydningsfulde som surrogatmarkører for den inflammatoriske proces, som kan overvåges under behandlingen . Nishikawa et al. rapporterede, at BAFF- og interferon-γ-inducerbart protein-10 (IP-10)-niveauer i serum er nyttige til vurdering af graden af leverbetændelse i AIH . Aarslev et al. undersøgte patienter med aktiv AIH, delvis respons og komplet respons på standardbehandling . De fandt, at sPD-1-niveauerne var højere hos patienter med aktiv AIH og hos patienter med delvist responders sammenlignet med patienter med komplet responders . Assis et al. viste, at en MIF-polymorfi er forbundet med sygdommens sværhedsgrad i AIH, som angivet ved forhøjet ALT, og kræver opretholdt steroidbehandling .

Denne undersøgelse har nogle få begrænsninger. Vi var ikke i stand til at teste for nogen af de førnævnte biomarkører, fordi de ikke var tilgængelige for daglig klinisk praksis i vores centre. Omfattende biokemisk profilering bør indgå i fremtidige undersøgelser for at lette identifikationen af prognostiske biomarkører. Den retrospektive karakter af denne undersøgelse og manglen på en standardiseret protokol for behandling og opfølgning begrænser også vores evne til at drage kausale sammenhænge mellem dataene. Fremtidige langsigtede, multicenter, prospektive undersøgelser er nødvendige for bedre at forstå sygdommen og informere om dens diagnose, især for patienter med akut hepatitis med uklar ætiologi. Fordelene ved denne undersøgelse er bl.a., at der er tale om en multicenterundersøgelse med et relativt stort antal patienter i betragtning af den ualmindelige karakter af den sygdom, der er af interesse. Desuden har den lange varighed af opfølgningen muliggjort en hidtil uset undersøgelse af de langsigtede behandlingsresultater af akut indsættende AIH. Denne undersøgelse belyste flere klinisk relevante aspekter af en relativt sjælden sygdom med begrænset undersøgelse på verdensplan. De her beskrevne resultater bekræfter, at tidlig diagnose og rettidig behandling er afgørende for at standse udviklingen til leversvigt, reducere behovet for levertransplantation og øge overlevelsen.

5Konklusion

Acute onset AIH er en sygdom, der kræver tidlig diagnose og behandling for at sikre et gunstigt patientresultat. I denne undersøgelse beskrev vi de kliniske, biokemiske og histologiske træk ved denne sygdom ud over det langsigtede respons på behandling og overlevelse. Forhøjede transaminaser og IgG med positiv ANA og ASMA er kendetegnende for akut indsættende AIH, men fraværet af disse parametre udelukker ikke helt en positiv diagnose. En stor del af vores patienter udviste betydelig fibrose og cirrose på trods af den akutte præsentation. Samlet set observerede vi et fremragende indledende respons på behandlingen; den langsigtede dødelighed var dog højere end i den generelle patientpopulation, især for patienter med cirrose.

Abkortninger

AIH

autoimmun hepatitis

LFTs

leverfunktionstest

ALT

alanintransaminase

AST

aspartattransaminase

ALP

alkalinphosphatase

GGT

gamma-glutamyltransferase

TB

total bilirubin

INR

internationalt normaliseret forhold

ANA

antinucleært antistof

ASMA

anti-glat muskelantistof

AMA

anti-mitokondrieantistof

IgG

immunoglobulin G

IgM

immunoglobulin M

Finansiel støtte

Forfatterne af dette manuskript har ikke modtaget tilskud eller finansiering fra offentlige eller kommercielle organer.

Interessekonflikter

Ingen interessekonflikter at oplyse.