Aktuelle terapeutiske fremskridt med CDK4/6-inhibitorer i brystkræft

Indledning

Brystkræft (BC) er et verdensomspændende sundhedsproblem for kvinder med næsten 2,1 millioner nye tilfælde diagnosticeret og anslået 0,6 millioner dødsfald hvert år.1 Selv om den samlede 5-års overlevelse er nået op på 90 %, var 5-års overlevelsesraten kun 25 % i metastatisk eller fremskreden BC (mBC/ABC).2 Af alle BC-tilfælde blev ~ 70 % af kvinderne diagnosticeret som hormonreceptor-positiv (HR+), human epidermal vækstfaktorreceptor to-negativ (HER2-) BC.3 Nylige innovative terapeutiske regimer har afsløret, at endokrin terapi (ET) plus målrettet terapi, såsom everolimus, har forbedret prognosen for ER+/HER2- mBC/ABC.4 Desuden har kombinationen af ET og cyclinafhængig kinase (CDK) 4/6-hæmmere også vist betydelige kliniske fordele.5

I denne gennemgang opsummerede vi de seneste terapeutiske fremskridt for 3 CDK4/6-hæmmere, palbociclib, ribociclib og abemaciclib, som er blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) til behandling af patienter med HR+/HER2- mBC/ABC, herunder deres virkningsmekanisme, godkendte indikationer, de offentliggjorte samlede overlevelsesdata, igangværende kliniske forsøg og potentiel klinisk anvendelse i fremtiden.

Virkningsmekanisme for CDK4/6-hæmmere

Celledeling er en almindelig celleproces under streng kontrol i normale celler i tilfælde af uventet proliferation, hvilket normalt er årsagen til kræft. Der er mange veje involveret i reguleringen af cellecyklus, og CDK-familien er en af de vigtigste proteinfamilier i reguleringen af celledeling (figur 1).6 I G1-fasen af cellecyklus interagerer CDK4/6 med cyklin D for at danne cyklin D-CDK4/6-komplekset, som fosforylerer retinoblastoma (Rb).7,8 Inaktiveret Rb binder tæt til transkriptionsfaktoren E2F, og fosforylering af Rb frigør E2F fra Rb-E2F-komplekset, efterfulgt af induktion af opregulering af E2F-målgener og initiering af DNA-syntese, hvilket resulterer i cellecyklusens indtræden i S-fasen.8-10 Der findes flere instinktive negative regulatorer af cyklin D-CDK4/6-Rb-signalvejen, som forhindrer cellerne i ukontrolleret proliferation, såsom INK4-familien af proteiner (p16, p15, p18 og p19), cyclininhæmmende proteiner (CIP’er) og kinasehæmmende proteiner (KIP’er, p21 og p27).11-13

Figur 1 Mekanisme for CDK4/6-hæmmere og mulig kombineret behandling med CDK4/6-hæmmere. Aktivering af opstrøms signalveje, såsom MAPK, PI3K og ER, fremmer dannelsen af cyclin D-CDK4/6-komplekset, som fosforylerer Rb-protein. Ved fosforylering af Rb dissocieres E2F fra Rb-E2F-komplekset.84 Som en transkriptionsfaktor indleder frigivet E2F DNA-syntese, hvilket resulterer i en cellecyklus, der går fra G1-fasen til S-fasen. CDK4/6-inhibitorer (palbociclib, ribociclib og abemaciclib) forhindrer aktivering af CDK4/6 for at forårsage cellecyklusstop i G1-fasen. Kombinationsterapeutiske strategier fokuserer hovedsagelig på blokering af opstrøms cyklin D-CDK4/6-signalering, herunder blokering af ER med AIs, fulvestrant og tamoxifen, blokering af MAPK med BRAF89-hæmmere (vemurafenib og dabrafenib) og MEK-hæmmere (cobimetinib og trametinib)90 og blokering af PI3K-systemet med alpelisib91 og everolimus.92 Forkortelser: CDK, cyclinafhængig kinase; MAPK, mitogen-aktiveret proteinkinase; PI3K, phosphoinositid 3-kinase; ER, østrogenreceptor; AI, aromatasehæmmer.

I brystkræft og andre maligniteter blev der observeret en dysregulering af cyclin D1-CDK4/6-Rb-signalkaskaden, som fremmede ukontrolleret celleproliferation.14,15 Næsten 15% af brystkræftsygdomme er blevet påvist amplifikation af cyklin D2-genet, CCND1, og ekspression af cyklin D1 på mRNA og protein er blevet bestemt til at være opreguleret i op til 50% af primære ER+ brystkræftsygdomme og godt differentierede tumorer.16,17 I brystkræftcellelinjer initierer induktion af cyklin D cellecyklusprocessen og øger antallet af cellebehandlinger fra G1 til S-fase,18 og in vivo undersøgelse viste, at overekspression af cyklin D fremmede unormal brystcelleproliferation og fremmede udviklingen af brystkræftkarcinomer i transgene mus.19 Overekspression af cyklin D1 er forbundet med dårlig prognose i mange kræftformer og er ofte forbundet med øget metastase.16,20,21 Tilsvarende er overekspression af CDK4 positivt korreleret med høj proliferationsevne hos tumorceller i sporadiske brystkarcinomer.22 Forhøjet aktivitet af CDK6 blev påvist i fem pladecellekarcinomlinjer23 , og hæmning af cyklin D3-CDK6 førte til tumorcelleapoptose.24 Alle disse beviser tyder på, at CDK4/6 og cyclin D kunne være potentielle terapeutiske mål i kræft.

Aktuelle indikationer og dosering af CDK4/6-hæmmere

Oplysningsoplysningerne mellem palbociclib og ribociclib er ens: i kombination med en aromatasehæmmer (AI) til behandling af patienter med HR+/HER2-lokalt ABC/mBC som initialbehandling hos postmenopausale kvinder eller i kombination med fulvestrant hos kvinder, der tidligere har været behandlet med ET.25,26 Hos kvinder, der endnu ikke er kommet i overgangsalderen, skal der også gives luteiniserende hormonfrigivende hormonagonister i henhold til EMA-godkendelse.27,28 Desuden er indikationen for palbociclib blevet udvidet til også at omfatte mandlige patienter med HR+/HER2-mBC på grundlag af data fra den virkelige verden fra elektroniske patientjournaler og forsikringskrav den 4. april 2019 af FDA.29

Indikationen for abemaciclib fra FDA er forskellig fra palbociclib og ribociclib: i kombination med fulvestrant til behandling af kvinder med HR+/HER2- mBC/ABC, som tidligere har været behandlet med ET; som monoterapi til behandling af voksne patienter med HR+/HER2- mBC/ABC, som tidligere har været behandlet med ET og tidligere kemoterapi i metastatisk indstilling.30 Abemaciclib er den eneste CDK4/6-hæmmer, der kan anvendes som monoterapeutisk lægemiddel.

Palbociclib startes med 125 mg/dag på et 3/1-skema (21-dages on, 7-dages off); Hvis patienterne ikke var resistente, skal dosis reduceres til 100 mg/dag og yderligere reduceres til den endelige dosis på 75 mg.25 Ribociclib administreres også på et 3/1-skema (21-dages on, 7-dages off) med en dosis på 600 mg/dag; Dosisreduktion er tilladt, hvis patienterne ikke var resistente med den første dosisreduktion til 400 mg/dag og den sidste reduktion til 200 mg/dag.26 Abemaciclib ordineres primært med 200 mg to gange dagligt kontinuerligt som monoterapi. Hvis det kombineres med endokrin behandling, er startdosis 150 mg to gange dagligt kontinuerligt. Den første dosisreduktion er 100 mg to gange dagligt, og den endelige dosis er 50 mg to gange dagligt.30 Palbociclib bør indtages oralt med mad, fordi lægemiddeleksponeringen nedsættes med tom mave, hvilket kan reducere effektiviteten.31 Derimod påvirkes absorptionen og eksponeringen af ribociclib eller abemaciclib ikke af fødeindtagelse.26,30

Behandling af HR+/HER2- ABC/mBC med CDK4/6-hæmmere plus ET

CDK4/6-hæmmere og AI’er i behandlingsnaiv HR+/HER2- ABC/mBC

Der er 3 randomiserede kliniske fase III-undersøgelser (RCT’er) til at bevise effektiviteten og sikkerheden af CDK4/6-hæmmere kombineret med AI’er som førstelinjebehandling af postmenopausale HR+/HER2- ABC/mBC (tabel 1).32 Resultaterne er konsistente blandt de 3 CDK4/6-hæmmere.

Sådan blev effektiviteten af ribociclib og abemaciclib plus AI bekræftet af henholdsvis MONALEESA-2 og MONARCH 3. MONALEESA-2 er et fase III RCT, hvor 668 postmenopausale kvinder med HR+/HER2-ABC blev indskrevet som førstelinjebehandling38,39 med en medianopfølgning på 26,4 måneder. Den endelige PFS var 25,3 måneder med kombinationen af ribociclib med letrozol og 16,0 måneder med letrozol alene (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). ORR (ribociclib plus letrozol vs. letrozol alene) var 40,7 % vs. 27,5 % (p = 9,18 × 10-5), og CBR er 79,6 % vs. 72,8 %. Formålet med MONARCH 3 er at validere den kliniske effektivitet og sikkerhed af abemaciclib plus en ikke-steroidal AI hos 493 postmenopausale kvinder med tidligere ubehandlet HR+/HER2-ABC.40,41 Både ORR (48,2 % vs. 34,5 %. p = 0,02) og PFS (28,2 vs. 14,8 måneder; HR 0,54; p = 0,000002) var signifikant forbedret i kombinationsarmen sammenlignet med placebokontrol.

Sammenfattende var effekten som initialbehandling af postmenopausale BC-patienter ens blandt de 3 CDK4/6-hæmmere, og den forlængede PFS var mere end et år i palbociclib/abemaciclib + AIS, mens der kun var 9 måneders forlængelse af PFS med ribociclib + letrozol. OS-dataene blev i høj grad forventet at opnå den signifikante fordel i kombinationsbehandlingsgruppen.

CDK4/6-hæmmere plus fulvestrant i tidligere ET-behandlet mBC/ABC

PALOMA-3 var et fase III RCT-studie til undersøgelse af palbociclib plus fulvestrant hos præ- eller postmenopausale patienter med sygdomsprogression under tidligere endokrin behandling. Kombinationen af palbociclib og fulvestrant forlængede PFS signifikant til 9,5 måneder sammenlignet med 4,6 måneder for fulvestrant alene (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). ORR blev øget fra 9 % til 19 % i intent-to-treat (ITT)-patienterne.42 OS viste ingen statistisk forskel, selv om der blev opnået en absolut forbedring på 6,9 måneder i kombinationsgruppen sammenlignet med fulvestrantgruppen (34,9 vs. 28,0 måneder, HR, 0,81; p = 0,09).43 Yderligere subgruppeanalyse viste, at OS blev forlænget fra 29,7 til 39,7 (HR, 0,72; 95 % CI, 0,55 til 0,94; absolut forbedring, 10,0 måneder) i patienter, der var følsomme over for tidligere ET.43

MONALEESA-3 er en fase III RCT-undersøgelse med henblik på at teste den kliniske effekt af ribociclib + fulvestrant som første- eller andenlinjebehandling hos postmenopausale HR+/HER2- mBC-patienter. I modsætning til PALOMA-3 omfattede MONALEESA-3 ET-behandlingsnaivt behandlede patienter (ca. 50 % af populationen) eller recidiverede >12 måneder efter afslutning af adjuverende ET. PFS blev forbedret ved tilføjelse af ribocilib fra 12,8 til 20,5 måneder (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). ORR blev også forbedret fra 21,5 % til 32,4 % (p < 0,001).44 OS-dataene blev ikke nået i ribociclib plus fulvestrant-armen, mens OS var 40 måneder i fulvestrant-armen alene (HR: 0,724, p = 0,724, p = 0.00455), og den relative risiko for død blev reduceret med 28 %.45

MONARCH 2 havde til formål at undersøge abemaciclib plus fulvestrant hos HR+/HER2-mBC-patienter, der havde udviklet sig efter tidligere endokrin behandling. Resultaterne viste, at PFS blev signifikant forlænget til 16,4 måneder i abemaciclib + fulvestrant-armen sammenlignet med 9,3 måneder i fulvestrant-armen (HR: 0,553, p < 0,001). ORR blev igen øget fra 16,1 % til 35,2 % (p < 0,001) i ITT-populationen. Yderligere subgruppeanalyse viste, at fordelen var konsistent på tværs af alle undergrupper.46 De signifikante OS-data blev opnået med 46,7 måneder i kombinationen af abemaciclib og fulvestrant-arm og 37,3 måneder i fulvestrant-arm (HR: 0,757; 95 % CI: 0,606-0,945; p = 0,01). Den absolutte forlængelse af OS er 9,4 måneder, og forbedringen i OS var konsistent på tværs af alle stratificeringsfaktorer. Desuden blev mediantiden til anden sygdomsprogression (23,1 vs. 20,6 måneder), kemoterapi (50,2 vs. 22,1måneder) og kemoterapifri overlevelse (25,5 vs. 18,2 måneder) også forlænget signifikant i abemaciclib + fulvestrant-armen.47

Sammen har alle disse 3 RCT’er vist, at CDK4/6-hæmmere plus fulvestrant forlængede PFS hos HR+/HER2- ABC/mBC-patienter med HR+/HER2- ABC/mBC, som havde udviklet sig under endokrin behandling (tabel 1). Den betydningsfulde forlængelse af OS blev observeret i MONALEESA-3 og MONARCH 2, men ikke i PALOMA-3. Ribociclib og abemaciclib i MONALEESA-3 og MONARCH 2 blev kun anvendt som første- og andenlinjebehandling af ABC/mBC.44,46 Palbociclib i PALOMA-3 blev anvendt til behandling af ABC/mBC i enhver linje, herunder første linje (25 %), anden linje (39 %) og senere linjer.42 Desuden har fase III-forsøget MONALEESA-7, som undersøgte ribociclib + ET + goserelin hos præmenopausale kvinder, vist, at ribociclib + ET + goserelin forlængede både PFS og OS signifikant hos patienter med HR+/HER2-ABC.48,49 De inkluderede patienter måtte kun modtage op til én tidligere linje af kemoterapi og ingen tidligere ET for ABC i MONALEESA-7. Ved en sammenligning af inklusionskriterierne og OS-data viste resultaterne, at en tidligere intervention med CDK4/6-hæmmer kan være positivt forbundet med flere opnåede fordele, især med hensyn til OS-fordelene.

Tabel 1 Kombination af CDK4/6-hæmmere og ET hos patienter med HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6-hæmmere i neoadjuverende behandling af HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6-hæmmere i neoadjuverende behandling af HR+/HER2-BC

Det vigtigste mål med neoadjuverende terapi er historisk set at skrumpe inoperable læsioner, så de bliver operable, og at lette brystbevaring uden væsentlig forøgelse af lokalrecidiv. Den kliniske effektivitet af CDK4/6-hæmmere plus ET blev også undersøgt i neoadjuverende behandling af HR+/HER2-BC-patienter (tabel 2).

Tabel 2 Den (neo)adjuvante terapi med CDK4/6-hæmmer hos HR+/HER2-BC

Fase II NeoPalAna-forsøget50 er et enarmet studie50 med henblik på at teste den antiproliferative aktivitet af anastrozol plus palbociclib i klinisk stadium II/III ER+ BC. Primært endepunkt er graden af komplet cellecyklusstop (CCCA, defineret som Ki-67 < 2,7 % efter 15 dages kombinationsbehandling). Resultaterne af dette forsøg viste, at CCCA-raten var signifikant højere end på dag 1 (87 % vs. 26 %; p < 0,001), hvilket tyder på, at palbociclib er et effektivt antiproliferativt lægemiddel til BC i tidligt stadie. Patologisk komplet respons (pCR) blev imidlertid ikke evalueret i denne undersøgelse. Et andet fase II-randomiseret forsøg PALLET51 viste, at tilføjelse af palbociclib til letrozol signifikant undertrykte malign HR+ BC-celleproliferation (Ki-67), men øgede ikke den kliniske responsrate og pCR-raten.

CORALLEEN er et åbent, multicenter, randomiseret fase 2-forsøg med henblik på at evaluere andelen af patienter med PAM50 lav risiko for tilbagefald (ROR) sygdom ved operation efter neoadjuverende behandling med ribociclib plus letrozol versus kemoterapi.52 Dette studie har indskrevet 106 kvinder med luminal B-subtype af BC i stadie I-IIIA. Den lave ROR var 46,9 % (95 % CI 32,5-61,7) i ribociclib plus letrozol-gruppen og 46,1 % (95 % CI 32,9-61,5) i kemoterapigruppen, og pCR-raten (2,0 % vs. 5,8 %) og ORR (57,2 % vs. 78,8 %) viste ikke nogen signifikant forskel. neoMONARCH53 er en fase II-undersøgelse for at evaluere den kliniske effekt af abemaciclib plus anastrozol i neoadjuvante omgivelser. Denne undersøgelse omfattede 223 postmenopausale kvinder med HR+/HER2- primær brysttumor (≥1 cm), og det primære endepunkt er ændringen i Ki67 fra baseline til 2 uger efter behandling (CCCA). Flere patienter i kombinationsarmen i forhold til anastrozol alene opnåede CCCA (68 % vs. 14 %, p < 0,001), og pCR var 4 % i ITT-patienterne. Samlet set har alle 3 CDK4/6-hæmmere manifesteret deres fordel i CCCA, men disse kliniske forsøg har ikke observeret nogen fordele på pCR sammenlignet med ET alene eller kemoterapi. Der er stadig behov for kliniske fase III head-to-head-undersøgelser for at bekræfte den biologiske og kliniske aktivitet af CDK4/6-hæmmere i neoadjuvante omgivelser. I den adjuvante behandling er der flere igangværende fase III-forsøg (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) og monarchE (NCT03155997) osv. (tabel 2). De lovende resultater forventes at komme flere patienter med tidlig BC til gode.

CDK4/6-inhibitorer i HER2-positiv BC

HER2-positive (HER2+) tumorer udgør 15-20 % af alle BC. HER2+ BC er forbundet med biologisk aggressivitet og dårlige resultater.54 Cellecyklus er også vekslende i HER2+ BC.55 Undersøgelser har vist, at både cyklin D1 og CDK4 er afgørende for udvikling af HER2+ murine mammatumorer.56-58 Kombination af palbociclib og trastuzumab viser en synergistisk effekt på 3 HER2-amplificerede BC-cellelinjer.59 På baggrund af disse prækliniske data gennemføres kliniske forsøg for at undersøge den kliniske aktivitet af CDK4/6-hæmmere i HER2+ BC.

En multicohort, åben, single-arm, fase II-undersøgelse NA-PHER2 havde til formål at undersøge kombinationen af palbociclib, fulvestrant og trastuzumab hos patienter med HR+/HER2+ BC i neoadjuvante omgivelser.60 Ki67-ekspressionen blev reduceret fra 31,9 % til 4,3 % i uge 2 (n = 25, p < 0,001) og 12,1 % i trippelkombinationsgruppen på operationstidspunktet (n = 22, p = 0,013). Det klinisk objektive respons var 29 ud af 30 patienter (97 %, 95 % CI 83-100) umiddelbart før operationen, og 8 (27 %; 95 % CI 12-46) patienter havde et patologisk komplet respons i armen med palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

PATRICIA II-undersøgelsen (NCT02448420) er et prospektivt, multicenter, åbent fase II-studie. Formålet med dette studie er at afprøve, hvilken rolle palbociclib og trastuzumab plus eller minus letrozol spiller i HER2+ mBC. Det primære endepunkt i dette studie er PFS efter 6 måneder og det sekundære endepunkt er sikkerhedsprofilen, herunder hjertesikkerhed, den samlede tumor ORR og OS. PATINA (NCT02947685) er et åbent, randomiseret fase III-studie, der har til formål at vurdere forlængelsen af PFS med tilføjelse af palbociclib til HER2-orienteret behandling og ET sammenlignet med HER2-orienteret behandling og ET i HR+/HER2+ ABC/mBC. De inkluderende patienter er de patienter, der har afsluttet standardbehandling i første linje med dobbelt HER2-styret terapi og et taxan. Resultaterne af dette studie forventes at foreligge i 2021.

monarcHER er et multicenter, randomiseret, tre-armet, åbent fase II-studie, der evaluerer den kliniske effekt af abemaciclib plus trastuzumab ± fulvestrant sammenlignet med standard kemoterapi plus trastuzumab hos kvinder med HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). Det primære endepunkt er PFS, og de sekundære endepunkter omfatter OS, ORR, CBR, livskvalitet, smertekontrol og farmakokinetik. De første resultater forventes i 2021.

Et igangværende fase II-forsøg har til formål at evaluere virkningerne af palbociclib og trastuzumab på HER2+-patienter med hjernemetastaser (NCT02774681). Det primære endepunkt i denne enarmede undersøgelse er at måle den radiografiske responsrate i centralnervesystemet (CNS). De sekundære endepunkter er PFS, OS, ORR, tid til CNS-progression og toksicitet.

Der er et andet igangværende fase I/II-forsøg, der undersøger ribociclib plus trastuzumab eller T-DM1 til HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Dette studie omfatter tre kohorter: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant til HR+/HER2+ BC, ribociclib plus T-DM1 og ribociclib plus trastuzumab. De primære resultater er den maksimalt tolererede dosis eller den anbefalede fase II-dosis. De sekundære resultater er plasmakoncentrationen af ribociclib, ORR, PFS, OS, hyppigheden af biomarkører og hyppigheden af bivirkninger.

Den rolle, som CDK4/6-hæmmere spiller hos patienter med HER2+ BC, er stadig under udforskning. Til dato er de fleste igangværende forsøg fase II-undersøgelser, og NA-PHER2 er det eneste forsøg, hvis resultater er blevet rapporteret. Derfor er der behov for flere fase III RCT’er for at finde ud af effektiviteten af CDK4/6-inhibitorer hos patienter med HER2+ BC i fremtiden.

Biomarkører og resistens over for CDK4/6-inhibitorer

Som nævnt ovenfor har opdagelsen af CDK4/6-inhibitorer forbedret prognosen for HR+ BC og kan også være til gavn for HER2+ BC og andre solide tumorer. Det er imidlertid ikke alle patienter, der reagerer på CDK4/6-inhibitorer, og selv patienter, der er følsomme over for CDK4/6-inhibitorer, kan udvikle erhvervet resistens.61 Mekanismen for resistens over for CDK4/6-inhibitorer er stadig uklar, og der er ikke identificeret forudsigende biomarkører. Denne gennemgang opsummerede de potentielle mekanismer og biomarkører i både prækliniske og kliniske data.

Tab af Rb

Rb, som er mål for CDK4/6, betragtes som en af de vigtigste biomarkører for følsomhed over for CDK4/6-målbehandling.62 Prækliniske undersøgelser har vist, at tab af Rb-funktion blev påvist i palbociclib-resistenscellelinjer.63 Hos mBC-patienter, der havde modtaget behandling med palbociclib eller ribociclib, blev der påvist somatiske Rb1-mutationer, når sygdommen var fremskreden,64 hvilket tyder på, at Rb-mutationer kan være forbundet med erhvervet resistens over for CDK4/6-hæmmere. Der er dog kun tre patienter rapporteret i denne publikation. En større undersøgelse er berettiget for at bekræfte denne konklusion.

Overekspression af Cyclin E1

Ud overekspression af Cyclin D-CDK4/6-komplekset kunne cyclin E-CDK2-komplekset også frigøre E2E via fosforylering af Rb.65 Ekspression af Cyclin E1 blev opreguleret i CDK4/6-inhibitorresistenscellelinjer66 , og overekspression af Cyclin E1dæmpede de hæmmende virkninger af CDK4/6 på cellecyklusfremskridt.67 Biomarkøranalyse af PALOMA-3 viste, at høj ekspression af CCNE1 mRNA viste en kortere PFS hos patienter, der modtog palbociclib plus fulvestrantbehandling68 , mens dette ikke blev fundet i PALOMA-2 undersøgelsen,69 hvilket indikerer, at mRNA-niveauet af cyclin E1 var en effektiv biomarkør i tidligere behandlet HR+/HER2-mBC.

p16 Amplifikation

p16INK4A er en intrinsisk tumor-suppressor, som kan binde sig til CDK4/6 for at forstyrre dannelsen af cyclin D-CDK4/6-komplekset.70-72 Overekspression af p16 observeres under onkogen stress. Når p16-overekspression er samtidig med tab af Rb, blev der opnået resistens over for CDK4/6-hæmmer som følge af Rb-dysfunktion.73 Ved tilstedeværelse af Rb viste overekspression af p16 resistens over for CDK4/6-hæmmer på grund af nedsat CDK4.61,74 Resultaterne af PALOMA-1 viste imidlertid ikke nogen signifikant forskel i PFS i kohorten med tab af p16/CCND1-amplifikation sammenlignet med den uselekterede kohorte.75 Lignende resultater blev også opnået fra biomarkøranalysen af PALOMA-2 og PALOMA-3.68,69 Derfor er det kontroversielt at bruge p16-amplifikation som biomarkør.

TK1

Thymidinkinase-1 (TK1) er en vigtig regulator af cellecyklus og udtrykkes i høj grad i S/G2-fasen for at katalysere DNA-prækursorsyntesen.76 Serum TK1-niveauet og -aktiviteten var forhøjet i solide tumorer, herunder lunge-, kolorektal- og brystkræft.77 Hos primære BC-patienter er høje TK1-niveauer og -aktivitet forbundet med stor tumorstørrelse og dårlig prognose.78,79 Hos patienter med HR+/HER2-mBC var lavere baseline TK1-aktivitet korreleret med en længere PFS, og et fald i TK1-aktiviteten efter en måneds behandling var også forbundet med en signifikant bedre PFS,80 hvilket indikerer, at TK1 er en betydningsfuld biomarkør og et potentielt terapeutisk mål i HR+/HER2-mBC. ECLIPS er en prospektiv, farmakogenetisk undersøgelse med henblik på at identificere de prædiktive biomarkører, som er responsive/resistente over for palbociclib plus ET (letrozol eller fulvestrant).81 Resultaterne viste, at antallet af kopier/mL af TK1 var signifikant øget før behandling sammenlignet med antallet efter 3 måneders behandling (1200 vs 3350 kopier/mL, p = 0.01) hos patienter med sygdomsprogression, hvilket tyder på, at TK1 mRNA-kopier/mL er korreleret med erhvervet resistens over for CDK4/6-hæmmere.

Tab af FAT1

FAT1 er en tumor-suppressor, der tilhører cadherin-superfamilien og interagerer med β-catenin- og Hippo-signalvejene.75 Tab af FAT1 er blevet rapporteret til at fremme kræftprogression.82 Ved gensekventering af 1501 HR+/HER2-BC-patienter udgjorde FAT1-mutation ~ 2 % i primære og ~ 6 % i metastaserende tumorer.83 Prækliniske data viste, at FAT1-tab inducerede opregulering af CDK6-ekspression gennem Hippo-vejen, hvilket resulterede i resistens over for CDK4/6-hæmmere.66 Genanalyseresultater fra 348 ER+/HER2-BC-patienter, som tidligere har været behandlet med CDK4/6-hæmmere, viste, at tab af FAT1 var forbundet med dårlig prognose af CDK4/6-hæmmerbehandling og kortere PFS (2,4 måneder) sammenlignet med FAT1-wildtypearmen (PFS: 10,1 måneder; p = 2,2 × 10-11.66 Derfor kan tab af FAT1 være en effektiv prædiktor for CDK4/6-hæmmerresistens.

Ud over de potentielle biomarkører, der er nævnt ovenfor, viste resultaterne fra ECLIPS, at antallet af kopier/mL af CDK9 var signifikant forøget før behandling sammenlignet med antallet efter 3 måneders behandling (3800 vs. 7500 kopier/mL, p = 0,03) hos HR+/HER2-mBC-patienter med sygdomsprogression.81 Interessant nok viste biomarkøranalyse af PALOMA-2, at et højt niveau af PD-1 viste mindre gavn af kombinationen af palbociclib og letrozol sammenlignet med lav PD-1-ekspression.69 Resultater fra PALOMA-undersøgelser har vist, at CCND1, CDK4 og CDK6 ikke viste nogen prædiktive effekter på resistens over for CDK4/6-hæmmere.1,34,68 Derfor bør fremtidige undersøgelser fokusere på identifikation af de effektive biomarkører for følsomhed/resistens over for CDK4/6-hæmmere.

Konklusion og fremtidsudsigter

Med indførelsen af CDK4/6-hæmmer blev der opnået en længere PFS og bedre CBR og ORR hos patienter med HR+/HER2- ABC/mBC, og der blev også observeret en fordel med hensyn til OS hos den patient, der tidligere var behandlet med ET. Igangværende kliniske forsøg fokuserer på behandling med CDK4/6-hæmmere i det tidlige stadium af HR+/HER2- og HER2+ BC. Da CDK4/6’s regulering af cellecyklus ikke kun blev observeret i brystkræft, men også i andre kræftformer84 , er der i flere fase I/II-forsøg blevet rapporteret om den foreløbige kliniske effekt af CDK4/6-hæmmere i andre kræftformer end BC, f.eks. pladecellekarcinom i hoved og hals85 , mantelcellelymfom86 , glioblastom87 og kimcelletumor88 . Derfor er der håb om, at CDK4/6-hæmmeren kan udvides til at behandle patienter med andre tumorer ud over brystkræft, og flere og flere kræftpatienter vil få gavn af CDK4/6-hæmmerbehandling i fremtiden.