US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRAKT: Přibližně 43 % žen ve Spojených státech ve věku 18 až 59 let trpí sexuální dysfunkcí. Hypoaktivní porucha sexuální touhy (HSDD) je charakterizována absencí sexuálních fantazií a touhy po sexuální aktivitě. Sexuální dysfunkce mužů byla podrobně zkoumána, ale existuje méně důkazů zabývajících se léčbou HSDD u žen, zejména s ohledem na užívání androgenní terapie. Neexistuje žádná léčba testosteronem schválená FDA pro ženy, a to navzdory skutečnosti, že na HSDD byly off-label předepsány 4 miliony receptů. To poukazuje na potřebu dalšího výzkumu bezpečnosti, účinnosti, vedlejších účinků a problematiky přenosu.
V roce 2011 Poradní výbor FDA pro reprodukční a urologické léčivé přípravky uvedl, že hypoaktivní porucha sexuální touhy (HSDD) je pro ženy významným zdravotním stavem. HSDD, která je považována za formu sexuální dysfunkce, je charakterizována absencí sexuálních fantazií a touhy po sexuální aktivitě podle posouzení lékaře. V roce 1999 se uvádělo, že podíl amerických žen ve věku 18 až 59 let se sexuální dysfunkcí činí 43 %.1 HSDD u žen nelze diagnostikovat na základě posouzení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů, jako je testosteron; některé ženy s nízkou hladinou testosteronu nemají problémy s touhou a většina žen s HSDD má normální hladinu testosteronu. Mužské sexuální dysfunkce byly podrobně zkoumány, ale existuje méně důkazů zabývajících se léčbou HSDD u žen, zejména pokud jde o užívání androgenní terapie. Složitost faktorů, které se na HSDD podílejí, a nedostatečné povědomí o tom, že nízká touha spojená s potížemi je zdravotní stav, zpomalily vývoj léků určených speciálně pro ženy.
Testosteron je považován za hlavní hormon, který je základem sexuální touhy u mužů i žen. U zdravých žen je hladina volného testosteronu spojena se sexuální touhou a antiandrogenní léčba je spojena se ztrátou sexuální touhy.2 Kombinace perorálních esterifikovaných estrogenů a methyltestosteronu, včetně Estratestu a Estratestu HS (poloviční síla), se v USA prodávají od roku 1964. Tyto přípravky jsou určeny k léčbě středně závažných až závažných vazomotorických příznaků spojených s menopauzou u pacientek, jejichž příznaky nebyly zmírněny samotnými estrogeny. V současné době neexistují žádné testosteronové tablety, náplasti ani gely schválené FDA pro léčbu sexuálních dysfunkcí u žen.
Transdermální testosteronové gely byly v USA uvedeny na trh v roce 2000. V USA jsou schváleny dva gely pro muže: AndroGel a Testim (1 %). Tyto lokálně aplikované přípravky jsou výhodným a oblíbeným způsobem substituční terapie testosteronem. Obvyklá počáteční dávka testosteronových gelů u mužů je 50 až 60 mg denně. Údaje z průzkumu o předepisování testosteronu americkými lékaři v roce 2009 zjistily, že přibližně 4 miliony receptů na estrogenní/androgenní perorální léky, složený testosteron nebo značkový testosteron schválený pro použití u mužů byly předepsány off-label pro ženy.3 Vzhledem k tomu, že komerčně dostupné dávky jsou pro ženy příliš silné, jsou pacientky obvykle léčeny složeným testosteronem v dávce 0,5 až 2 mg denně.
U žen po menopauze se sekundární HSDD bylo hlášeno mírně prospěšné podávání androgenů, testosteronových náplastí nebo kombinace estrogenu a metyltestosteronu.4 Výrobci se pokusili získat schválení FDA pro dva testosteronové přípravky pro HSDD; oba však byly zamítnuty. První přípravek, Intrinsa – testosteronová náplast s obsahem 300 mg/24 hodin vyvinutá společností Procter & Gamble – nezískal schválení po III. fázi studií kvůli problémům s dlouhodobou bezpečností.5 Přípravek však byl Evropskou lékovou agenturou povolen k léčbě HSDD u žen po oboustranné ooforektomii a hysterektomii (tj. chirurgicky navozené menopauze), které současně dostávají estrogenní terapii. Druhý přípravek, LibiGel, byl 1% testosteronový hydroalkoholový gel aplikovaný v množství velikosti hrášku na malou oblast kůže na horní části paže. LibiGel podávaný jednou denně zvyšoval sérovou hladinu volného testosteronu u žen po menopauze na úroveň testosteronu mladších žen před menopauzou.6 Úřad FDA ukončil studie přípravku LibiGel společnosti BioSante Pharmaceuticals na základě počáteční analýzy údajů ze studií, která ukázala nevýznamné rozdíly mezi léčebnou a placebovou částí u sekundárních cílových ukazatelů.7
Tvorba a metabolismus testosteronu u žen
Testosteron je pro ženy důležitý, protože je hlavním prekurzorem tvorby estradiolu. U žen před menopauzou je hladina cirkulujícího testosteronu přibližně 10krát vyšší než hladina estradiolu.2 Normální rozmezí testosteronu u žen je 15 až 70 ng/dl a v době, kdy ženy dosáhnou 40 let, je hladina testosteronu v krvi přibližně o polovinu nižší než ve 20 letech.2
Přibližně jedna třetina cirkulujícího testosteronu pochází přímo z vaječníků; zbývající dvě třetiny pocházejí z periferní přeměny prekurzorů z vaječníků a nadledvin. Protože vaječníky tvoří zhruba 50 % cirkulujícího testosteronu, bilaterální ooforektomie významně snižuje hladinu testosteronu.8,9 Naproti tomu spontánní menopauza není spojena s významnou změnou hladiny cirkulujícího testosteronu. Zdá se, že postmenopauzální vaječník produkuje testosteron po celý život, i když ne všechny studie se v tom shodují.8,9
K snížení hladiny testosteronu u žen může vést řada faktorů. Jejich přehled viz TABULKA 1.10
Výhody a nevýhody užívání testosteronu u žen
Několik randomizovaných, kontrolovaných studií exogenní testosteronové terapie u postmenopauzálních žen naznačilo zlepšení sexuální touhy, sexuální reaktivity a frekvence sexuální aktivity.11-14 S výjimkou konkrétního ramene se samotným testosteronem v jedné studii, která neobsahovala žádné údaje o nežádoucích příhodách, tyto studie kombinovaly testosteron buď s estrogenovou terapií, nebo u žen s intaktní dělohou s estrogen-progestinovou terapií.11-15 Nicméně navzdory zjištěním krátkodobé účinnosti testosteronové terapie u žen chybí přehledy bezpečnosti v dlouhodobých studiích.
Možné příznivé účinky testosteronové terapie, jako je snížení rizika zlomenin a zlepšení kognitivních funkcí, vyžadují další výzkum. Je obtížné určit, která cesta podání je výhodnější; transdermální aplikace má však oproti jiným formám podání několik výhod. Při perorálním užívání testosteronu dochází k rozsáhlému first-pass metabolismu v játrech, kterému by lokální aplikace zabránila. IM injekce jsou invazivní, ale topické gely jsou bezbolestné a snadno se aplikují. S injekcemi jsou spojeny vrcholy a poklesy, zatímco lokální metoda zůstává konstantní. U náplastí dochází k omezené expozici léku, ale tato metoda je často spojena s reakcemi v místě aplikace a náplast je na kůži viditelná.16
Mezi omezení léčby testosteronem u žen patří řada nežádoucích účinků, kontraindikace a obavy z dlouhodobého užívání. Tyto faktory zpozdily vývoj účinné a bezpečné možnosti léčby HSDD a dalších ženských poruch, včetně primární ovariální insuficience (POI). POI je porucha provázená neplodností, depresí, zvýšeným rizikem osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění. Ve srovnání se ženami s normální funkcí vaječníků mají ženy s POI sníženou ovariální produkci estradiolu a progesteronu a sníženou cirkulující hladinu androgenů.17 Produkce testosteronu je u této poruchy nedostatečná, takže terapie testosteronem by byla rozumnou metodou pro obnovení cirkulující hladiny testosteronu do normálního rozmezí.
Ačkoli studie prokázaly přínosy užívání testosteronu, existují kontraindikace jeho užívání u žen. Ženy, které by mohly otěhotnět, by se měly vyhnout léčbě testosteronem, protože jeho užívání během těhotenství přináší riziko rozvoje mužských znaků u ženského plodu. Terapii testosteronem by se měly vyhnout také ženy, které mají nebo měly rakovinu prsu nebo dělohy, mají vysoký cholesterol nebo srdeční onemocnění nebo mají onemocnění jater.2
Studie používající k léčbě kombinované estrogenové a testosteronové preparáty ukázala neobvyklé nežádoucí účinky alopecie, akné a hirsutismu, i když tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávkování a délce trvání.15 V několika kontrolovaných studiích byla zjištěna nízká míra výskytu hlubokého hlasu, mastné pleti, akné a vypadávání vlasů mužského typu. Při vyšším než normálním dávkování testosteronu může dojít k virilizaci, která je však vzácná a reverzibilní.18 Nebylo prokázáno, že by se u žen užívajících nejnižší účinnou dávku testosteronu vyskytly vedlejší účinky nebo nežádoucí příhody. Zvýšené dávky mají nevyhnutelně za následek výše zmíněné nežádoucí účinky a také zvýšený růst ochlupení.11-15
Přenos testosteronu
Přenos je přímé nebo nepřímé přemístění testosteronu z kůže pacienta na někoho nebo něco jiného. Problematika přenosu byla rozsáhle studována u mužů, což vedlo FDA k vydání varování na černé skříňce testosteronových přípravků ohledně hrozby virilizace z lokálních lékových forem.19,20 Naproti tomu přenos nebyl podroben důkladnému studiu u žen. Problémem může být přenos na partnery, rodinné příslušníky, přátele, děti nebo zvířata. Existují zdokumentované případy přenosu u mužů, ale neexistují studie dokumentující přenos u žen podstupujících léčbu testosteronem.
Pro prevenci přenosu je nejlepší vyhnout se jakémukoli kontaktu, dokud se lék zcela nevstřebá nebo nesmyje. Doba potřebná ke vstřebání se u jednotlivých přípravků liší; ke každému přípravku je však přiložen návod k použití, který je třeba si před použitím plně přečíst. Pokud se nelze vyhnout kontaktu kůže na kůži s jinou osobou nebo zvířetem, zakrytí místa aplikace oděvem snižuje riziko přenosu. Pokud dojde k náhodnému kontaktu, okamžitě omyjte zasažená místa vodou a mýdlem. Je důležité si uvědomit, že kontakt kůže na kůži není jedinou metodou přenosu. Je třeba dbát opatrnosti, pokud jde o společné neživé předměty, jakož i zbytky na nábytku, prostěradlech a oblečení. Mezi klíčové metody prevence patří mytí rukou ihned po aplikaci, aplikace léku pouze na určená místa, zakrytí místa oděvem po zaschnutí, očištění místa před spaním na lůžkovinách a vyprání všech tkanin, které přišly do kontaktu s místem aplikace.21
Je důležité, aby lékárníci poučili pacienty o bezpečném uchovávání všech jejich léků a poučili je o příznacích a symptomech přenosu. Zvětšené genitálie, časný vývoj pubického ochlupení, zvýšená erekce nebo libido a agresivní chování jsou znaky a příznaky časné puberty a náhodné expozice. U žen se objeví změny v ochlupení nebo nápadný nárůst akné, což jsou také známky a příznaky expozice. V takových případech je třeba testosteronový přípravek vysadit a kontaktovat poskytovatele primární zdravotní péče.21
Závěr
Od vzniku testosteronových přípravků v 90. letech 20. století a transdermálních gelů v roce 2000 je na trhu několik schválených přípravků pro substituční léčbu testosteronem u mužů, ale v současné době neexistují žádné přípravky schválené FDA pro ženy. Ačkoli je androgenní nedostatečnost klinickým příznakem mnoha chorobných stavů u mužů, androgen je považován za primární hormon, který je základem sexuální touhy u mužů i žen. Testosteron je spolu s estrogenem a progesteronem elementární pro rozvoj zvýšeného libida u žen.
Snížené libido je častou stížností žen a je hlavní příčinou několika poruch sexuální funkce, jako je HSDD. Spolu s nedostatkem schválených léčebných postupů a nedostatkem znalostí a klinického výzkumu samotných chorobných stavů zůstává v péči o pacientky velká mezera. Navzdory zjevným přínosům testosteronu je u některých skupin žen kontraindikován. Navíc nepotvrzené dávky vedou k mnoha nežádoucím potenciálním nežádoucím účinkům a problémy s přenosem stále představují problém. Stejně jako u mužů lze přijmout opatření k prevenci přenosu a je nezbytné, aby se ženám podstupujícím léčbu testosteronem dostalo vhodného a nezbytného poradenství.
Androgenní léčba u žen je důležitým tématem a v posledních několika letech byla jako taková uznána několika skupinami.22 I při absenci schválení FDA je zřejmé, že léčba testosteronem má v určitých populacích žen určité využití; je však zapotřebí rozsáhlý klinický výzkum všech aspektů tohoto tématu, aby bylo možné formulovat pokyny týkající se vhodných indikací, dávkování a bezpečnosti. Doporučujeme, aby se lékařská komunita hlouběji zabývala nejen androgenní terapií, ale také stavy, které ji vyžadují. Další informace o normálních laboratorních hodnotách a hodnocení bezpečnosti a účinnosti léčby testosteronem u všech populací žen značně zlepší naši znalostní základnu.
1. Důležité informace o normálních laboratorních hodnotách a hodnocení bezpečnosti a účinnosti léčby testosteronem u všech populací žen. Guay A, Davis SR. Testosteronová insuficience u žen: skutečnost nebo fikce? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Současné pohledy na léčbu testosteronem u žen. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Bez testosteronu schváleného FDA k léčbě žen s hypoaktivní poruchou sexuální touhy se poskytovatelé spoléhají na off-label preskripci. J Sex Med. 2011;8:185. Abstract 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. The use of dehydroepiandrosterone in the treatment of hypoactive sexual desire disorder: a report of gender differences. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Přehled podkladových dokumentů poradního výboru FDA Intrinsa. December 4, 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Přístup 17. července 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. A cardiovascular safety study of LibiGel (testosterone gel) in postmenopausal women with elevated cardiovascular risk and hypoactive sexual desire disorder. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. The Hypoactive Sexual Desire Disorder Registry to characterize the natural history and outcomes of women with hypoactive sexual desire disorder (Registr hypoaktivní poruchy sexuální touhy k charakterizaci přirozeného průběhu a výsledků u žen s hypoaktivní poruchou sexuální touhy). Menopauza. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Náhradní léčba testosteronem u hypogonadálních mužů s depresí refrakterní na SSRI. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Vliv ooforektomie na cirkulující hladiny testosteronu a androstendionu u pacientek s karcinomem endometria. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. Severoamerická společnost pro menopauzu. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society [Úloha testosteronové terapie u žen po menopauze: stanovisko Severoamerické menopauzální společnosti]. Menopauza. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterektomie, ooforektomie a endogenní hladiny pohlavních hormonů u starších žen: Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Vliv kombinovaných implantátů estradiolu a testosteronu na libido u žen po menopauze. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosteron zvyšuje účinky estradiolu na hustotu kostí a sexualitu po menopauze. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Estrogen a estrogen-androgenní substituce u postmenopauzálních žen nespokojených s léčbou pouze estrogeny: sexuální chování a neuroendokrinní reakce. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Comparative effects of oral esterified estrogens with and without methyltestosterone on endocrine profiles and dimensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgen zvyšuje sexuální motivaci u žen: prospektivní, zkřížená studie podávání pohlavních steroidů v chirurgické menopauze. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenismus po přenosu lokálního testosteronového gelu: kazuistika a přehled publikovaných a nepublikovaných studií. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. Účinky fyziologické terapie testosteronem na kvalitu života, sebeúctu a náladu u žen s primární ovariální insuficiencí. Menopauza. January 27, 2014 .
19. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Dopis společnosti Solvay Pharmaceuticals, Inc. týkající se změn v bezpečnostním značení a strategií hodnocení a zmírňování rizik pro přípravek AndroGel. Květen 7, 2009.
20. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Dopis společnosti Auxilium Pharmaceuticals, Inc. týkající se změn v bezpečnostním značení a strategií hodnocení a zmírňování rizik pro přípravek Testim. 7. května 2009.
21. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Průvodce léčivými přípravky: Testosteron gel CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Přístup 17. července 2014.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgenní terapie u žen: Pokyny pro klinickou praxi Endokrinní společnosti. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.