US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Etwa 43 % der Frauen in den Vereinigten Staaten im Alter zwischen 18 und 59 Jahren leiden unter sexuellen Funktionsstörungen. Hypoaktives sexuelles Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) ist durch das Fehlen sexueller Phantasien und des Wunsches nach sexueller Aktivität gekennzeichnet. Die sexuelle Funktionsstörung bei Männern ist umfassend erforscht, doch gibt es weniger Erkenntnisse über die Behandlung von HSDD bei Frauen, insbesondere im Hinblick auf den Einsatz von Androgenen. Es gibt keine von der FDA zugelassene Testosteronbehandlung für Frauen, obwohl 4 Millionen Rezepte für HSDD ausgestellt wurden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Forschung zu Sicherheit, Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Übertragungsproblemen.
Im Jahr 2011 erklärte der FDA-Beratungsausschuss für Reproduktions- und urologische Arzneimittelprodukte, dass die Störung des hypoaktiven sexuellen Verlangens (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) ein wichtiges medizinisches Problem für Frauen ist. HSDD, die als eine Form der sexuellen Dysfunktion gilt, ist durch das Fehlen sexueller Fantasien und des Wunsches nach sexueller Aktivität gekennzeichnet, wie es von einem Arzt beurteilt wird. Im Jahr 1999 wurde berichtet, dass der Anteil der US-amerikanischen Frauen im Alter von 18 bis 59 Jahren mit sexuellen Funktionsstörungen 43 % betrug.1 HSDD bei Frauen kann nicht durch die Bestimmung des Spiegels der zirkulierenden Sexualhormone, wie z. B. Testosteron, diagnostiziert werden; einige Frauen mit niedrigem Testosteronspiegel haben keine Probleme mit dem Verlangen, und die meisten Frauen mit HSDD haben normale Testosteronwerte. Die sexuelle Funktionsstörung des Mannes ist umfassend erforscht, aber es gibt weniger Erkenntnisse über die Behandlung von HSDD bei Frauen, insbesondere im Hinblick auf den Einsatz einer Androgentherapie. Die Komplexität der Faktoren, die bei HSDD eine Rolle spielen, und das fehlende Bewusstsein, dass ein geringes Verlangen, das mit einem Leidensdruck einhergeht, ein medizinischer Zustand ist, haben die Entwicklung von Medikamenten speziell für Frauen verlangsamt.
Testosteron gilt als das wichtigste Hormon, das dem sexuellen Verlangen bei Männern und Frauen zugrunde liegt. Bei gesunden Frauen wurde der Gehalt an freiem Testosteron mit dem sexuellen Verlangen in Verbindung gebracht, und eine Antiandrogentherapie wurde mit dem Verlust des sexuellen Verlangens in Verbindung gebracht.2 Kombinationen aus oralen veresterten Östrogenen und Methyltestosteron, einschließlich Estratest und Estratest HS (halbstark), werden seit 1964 in den USA vermarktet. Diese Produkte sind für die Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen im Zusammenhang mit der Menopause bei Patientinnen bestimmt, deren Symptome durch Östrogene allein nicht gelindert werden konnten. Derzeit gibt es keine Testosteronpillen, -pflaster oder -gele, die von der FDA für die Behandlung sexueller Funktionsstörungen bei Frauen zugelassen sind.
Transdermale Testosterongele wurden im Jahr 2000 in den USA eingeführt. Zwei Gele sind in den USA für Männer zugelassen: AndroGel und Testim (1%). Diese topisch angewendeten Produkte sind eine günstige und beliebte Form der Testosteronersatztherapie. Die übliche Anfangsdosis für Testosteron-Gele bei Männern beträgt 50 bis 60 mg pro Tag. Erhebungsdaten über die Verschreibung von Testosteron durch US-Ärzte im Jahr 2009 ergaben, dass etwa 4 Millionen Rezepte für orale Östrogen-/Androgenpräparate, zusammengesetztes Testosteron oder Markentestosteron, das für die Anwendung bei Männern zugelassen ist, für Frauen ausgestellt wurden.3 Da die im Handel erhältlichen Dosierungen für Frauen zu stark sind, werden weibliche Patienten in der Regel mit Testosteron in einer Dosierung von 0,5 bis 2 mg pro Tag behandelt.
Für postmenopausale Frauen mit sekundärer HSDD wurde berichtet, dass die Verabreichung von Androgenen, Testosteronpflastern oder einer Kombination aus Östrogen und Methyltestosteron mäßig vorteilhaft ist.4 Die Hersteller haben versucht, eine FDA-Zulassung für zwei Testosteronprodukte für HSDD zu erhalten; beide wurden jedoch abgelehnt. Das erste Produkt, Intrinsa – ein von Procter & Gamble entwickeltes 300-mcg-Testosteronpflaster für 24 Stunden – wurde nach Phase-III-Studien wegen langfristiger Sicherheitsprobleme nicht zugelassen.5 Das Produkt wurde jedoch von der Europäischen Arzneimittelagentur für die Behandlung von HSDD bei Frauen zugelassen, die sich einer bilateralen Oophorektomie und Hysterektomie (d. h. einer chirurgisch herbeigeführten Menopause) unterziehen und gleichzeitig eine Östrogentherapie erhalten. Das zweite Produkt, LibiGel, war ein 1%iges hydroalkoholisches Testosteron-Gel, das in erbsengroßen Mengen auf eine kleine Hautstelle am Oberarm aufgetragen wurde. Bei einmal täglicher Anwendung erhöhte LibiGel den Serumspiegel an freiem Testosteron bei postmenopausalen Frauen auf den Testosteronspiegel jüngerer, prämenopausaler Frauen.6 Die FDA beendete die Versuche von BioSante Pharmaceuticals mit LibiGel auf der Grundlage einer ersten Analyse der Studiendaten, die für die sekundären Endpunkte nicht signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungs- und Placebo-Armen zeigte.7
Testosteronproduktion und -stoffwechsel bei Frauen
Testosteron ist für Frauen wichtig, da es ein wichtiger Vorläufer der Östradiolproduktion ist. Bei Frauen vor der Menopause ist der zirkulierende Testosteronspiegel etwa 10-mal höher als der Östradiolspiegel.2 Der Normalbereich für Testosteron bei Frauen liegt bei 15 bis 70 ng/dL, und wenn Frauen die 40 erreichen, ist ihr Testosteronspiegel im Blut etwa um die Hälfte niedriger als in ihren 20ern.2
Ungefähr ein Drittel des zirkulierenden Testosterons stammt direkt aus den Eierstöcken; die restlichen zwei Drittel stammen aus der peripheren Umwandlung von Vorstufen aus den Eierstöcken und der Nebenniere. Da die Eierstöcke für etwa 50 % des zirkulierenden Testosterons verantwortlich sind, führt eine bilaterale Oophorektomie zu einer deutlichen Senkung des Testosteronspiegels.8,9 Im Gegensatz dazu ist die spontane Menopause nicht mit einer signifikanten Veränderung des zirkulierenden Testosteronspiegels verbunden. Das postmenopausale Ovar scheint während des gesamten Lebens Testosteron zu produzieren, auch wenn sich nicht alle Studien einig sind.8,9
Eine Reihe von Faktoren kann bei Frauen zu verminderten Testosteronspiegeln führen. Eine Zusammenfassung findet sich in TABELLE 1.10
Vor- und Nachteile der Testosteroneinnahme bei Frauen
Einige randomisierte, kontrollierte Studien zur exogenen Testosterontherapie bei Frauen nach den Wechseljahren lassen auf eine Verbesserung des sexuellen Verlangens, der sexuellen Ansprechbarkeit und der Häufigkeit der sexuellen Aktivität schließen.11-14 Mit Ausnahme eines bestimmten Testosteron-Allein-Arms in einer Studie, die keine Daten zu unerwünschten Ereignissen enthielt, kombinierten diese Studien Testosteron entweder mit einer Östrogentherapie oder, bei Frauen mit intaktem Uterus, mit einer Östrogen-Gestagen-Therapie.11-15 Trotz der Erkenntnisse über die kurzfristige Wirksamkeit der Testosterontherapie bei Frauen fehlen jedoch Überprüfungen der Sicherheit in Langzeitstudien.
Mögliche positive Auswirkungen der Testosterontherapie, wie z. B. ein verringertes Frakturrisiko und eine verbesserte kognitive Funktion, bedürfen weiterer Forschung. Es ist schwer zu sagen, welcher Verabreichungsweg vorteilhafter ist; die transdermale Anwendung hat jedoch mehrere Vorteile gegenüber anderen Verabreichungsformen. Bei der oralen Einnahme von Testosteron findet ein umfangreicher First-Pass-Metabolismus in der Leber statt, der bei der topischen Anwendung vermieden wird. Injektionen sind invasiv, aber topische Gele sind schmerzfrei und einfach anzuwenden. Bei Injektionen kommt es zu Spitzen- und Tiefstwerten, während die topische Methode konstant bleibt. Bei Pflastern ist die Exposition gegenüber dem Medikament begrenzt, aber diese Methode ist häufig mit Reaktionen an der Applikationsstelle verbunden, und das Pflaster ist auf der Haut sichtbar.16
Zu den Einschränkungen der Testosteronbehandlung bei Frauen gehören die Vielzahl von Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Bedenken hinsichtlich der Langzeitanwendung. Diese Faktoren haben die Entwicklung einer wirksamen, sicheren Behandlungsoption für HSDD und andere weibliche Störungen, einschließlich der primären Ovarialinsuffizienz (POI), verzögert. Bei der POI handelt es sich um eine Störung, die mit Unfruchtbarkeit, Depressionen, einem erhöhten Osteoporoserisiko und Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht. Im Vergleich zu Frauen mit normaler Ovarialfunktion haben Frauen mit POI eine verminderte ovarielle Produktion von Östradiol und Progesteron und einen verminderten zirkulierenden Androgenspiegel.17 Die Testosteronproduktion ist bei dieser Störung unzureichend, so dass eine Testosterontherapie eine sinnvolle Methode wäre, um den zirkulierenden Testosteronspiegel wieder in einen normalen Bereich zu bringen.
Obwohl Studien einen Nutzen von Testosteron gezeigt haben, gibt es Kontraindikationen für seine Verwendung bei Frauen. Frauen, die schwanger werden könnten, sollten eine Testosterontherapie vermeiden, da die Anwendung während der Schwangerschaft das Risiko der Entwicklung männlicher Merkmale bei einem weiblichen Fötus birgt. Eine Testosterontherapie sollte auch bei Frauen vermieden werden, die Brust- oder Gebärmutterkrebs haben oder hatten, einen hohen Cholesterinspiegel oder eine Herzerkrankung haben oder an einer Lebererkrankung leiden.2
In einer Studie, in der kombinierte Östrogen- und Testosteronpräparate zur Behandlung eingesetzt wurden, traten als ungewöhnliche Nebenwirkungen Alopezie, Akne und Hirsutismus auf, obwohl diese Nebenwirkungen von der Dosierung und der Dauer der Behandlung abhängen.15 In einigen wenigen kontrollierten Studien wurde eine niedrige Inzidenzrate von tiefer Stimme, fettiger Haut, Akne und männlich geprägtem Haarausfall festgestellt. Eine Virilisierung kann bei einer höheren als der normalen Testosteron-Dosierung auftreten, ist jedoch selten und reversibel.18 Bei Frauen, die die niedrigste wirksame Testosteron-Dosierung verwenden, sind keine Nebenwirkungen oder unerwünschten Ereignisse festgestellt worden. Höhere Dosierungen führen unweigerlich zu den oben genannten unerwünschten Wirkungen sowie zu verstärktem Haarwuchs.11-15
Testosteronübertragung
Die Übertragung ist die direkte oder indirekte Verlagerung von Testosteron von der Haut des Patienten auf eine andere Person oder Sache. Die Problematik der Übertragung wurde bei Männern eingehend untersucht, was dazu führte, dass die FDA einen Warnhinweis für Testosteronpräparate herausgab, der die Gefahr der Virilisierung durch topische Dosierungsformen betraf.19,20 Im Gegensatz dazu wurde die Übertragung bei Frauen noch nicht eingehend untersucht. Die Übertragung auf Partner, Familienmitglieder, Freunde, Kinder oder Tiere könnte ein Problem darstellen. Es gibt dokumentierte Fälle von Übertragungen bei Männern, aber es gibt keine Studien, die Übertragungen bei Frauen dokumentieren, die sich einer Testosteronbehandlung unterziehen.
Um Übertragungen zu verhindern, ist es am besten, jeglichen Kontakt zu vermeiden, bis das Medikament entweder vollständig absorbiert oder abgewaschen ist. Die für die Absorption benötigte Zeit ist von Produkt zu Produkt unterschiedlich; jedem Produkt liegt jedoch eine Gebrauchsanweisung bei, die vor der Anwendung vollständig gelesen werden sollte. Lässt sich ein Haut-zu-Haut-Kontakt mit einer anderen Person oder einem Tier nicht vermeiden, verringert das Bedecken der Applikationsstelle mit Kleidung das Risiko einer Übertragung. Sollte es zu einem versehentlichen Kontakt kommen, waschen Sie die betroffenen Stellen sofort mit Wasser und Seife. Es ist wichtig zu beachten, dass Haut-zu-Haut-Kontakt nicht die einzige Methode der Übertragung ist. Vorsicht ist geboten bei gemeinsam genutzten leblosen Gegenständen sowie bei Rückständen auf Möbeln, Bettwäsche und Kleidung. Zu den wichtigsten Vorbeugungsmaßnahmen gehören das Händewaschen unmittelbar nach der Anwendung, das Auftragen des Medikaments nur auf die dafür vorgesehenen Stellen, das Bedecken der Stelle mit Kleidung nach dem Trocknen, das Reinigen der Stelle vor dem Schlafen auf dem Bettzeug und das Waschen aller Textilien, die mit der Anwendungsstelle in Berührung gekommen sind.21
Es ist wichtig, dass Apotheker ihre Patienten über die sichere Aufbewahrung aller ihrer Medikamente und über die Anzeichen und Symptome der Übertragung aufklären. Vergrößerte Genitalien, frühe Entwicklung von Schamhaaren, verstärkte Erektion oder Libido und aggressives Verhalten sind Anzeichen und Symptome der frühen Pubertät und der versehentlichen Exposition. Frauen entwickeln eine veränderte Körperbehaarung oder eine auffällige Zunahme von Akne, was ebenfalls Anzeichen und Symptome einer Exposition sind. In solchen Fällen sollte das Testosteronpräparat abgesetzt und der primäre Gesundheitsdienstleister kontaktiert werden.21
Schlussfolgerung
Seit dem Aufkommen von Testosteronpräparaten in den 90er Jahren und transdermalen Gelen im Jahr 2000 sind mehrere zugelassene Produkte für die Testosteronersatztherapie bei Männern auf dem Markt, aber es gibt derzeit keine von der FDA zugelassenen Produkte für Frauen. Obwohl Androgeninsuffizienz bei Männern ein klinisches Symptom zahlreicher Krankheitszustände ist, gilt Androgen als das primäre Hormon, das dem sexuellen Verlangen bei Männern und Frauen zugrunde liegt. Testosteron ist zusammen mit Östrogen und Progesteron von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung einer gesteigerten Libido bei Frauen.
Eine verminderte Libido ist eine häufige Beschwerde bei Frauen und die Hauptursache für verschiedene Störungen der sexuellen Funktion, wie z. B. HSDD. In Verbindung mit dem Mangel an zugelassenen Behandlungen und dem Mangel an Wissen und klinischer Forschung über die Krankheitszustände selbst wurde eine große Lücke in der Behandlung von weiblichen Patienten hinterlassen. Trotz der offensichtlichen Vorteile von Testosteron ist es bei bestimmten weiblichen Bevölkerungsgruppen kontraindiziert. Darüber hinaus führen unbestätigte Dosierungen zu vielen unerwünschten potenziellen Nebenwirkungen, und Übertragungsprobleme sind immer noch ein Problem. Wie bei Männern können Maßnahmen ergriffen werden, um eine Übertragung zu verhindern, und es ist von entscheidender Bedeutung, dass Frauen, die eine Testosterontherapie erhalten, eine angemessene und notwendige Beratung erhalten.
Die Androgentherapie bei Frauen ist ein wichtiges Thema und wurde in den letzten Jahren von mehreren Gruppen als solches anerkannt.22 Selbst ohne FDA-Zulassung ist es offensichtlich, dass die Testosterontherapie in bestimmten weiblichen Populationen einen gewissen Nutzen hat; es ist jedoch eine umfassende klinische Forschung zu allen Aspekten des Themas erforderlich, um Leitlinien für geeignete Indikationen, Dosierungen und Sicherheit zu formulieren. Es wird empfohlen, dass sich die medizinische Gemeinschaft nicht nur mit der Androgentherapie, sondern auch mit den Bedingungen, die sie erfordern, eingehender befasst. Zusätzliche Informationen über normale Laborwerte und Bewertungen der Sicherheit und Wirksamkeit der Testosterontherapie in allen Frauenpopulationen werden unsere Wissensbasis erheblich verbessern.
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