Voltaren

VARNINGAR

Kardiovaskulära trombotiska händelser

Kliniska prövningar av flera COX-2-selektiva och icke-selektiva NSAIDs med upp till tre års varaktighet har visat en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära (CV) trombotiska händelser, inklusive hjärtinfarkt (MI) och stroke, som kan vara dödliga. På grundval av tillgängliga uppgifter är det oklart om risken för CV-trombotiska händelser är likartad för alla NSAID. Den relativa ökningen av allvarliga CV-tromboshändelser jämfört med utgångsläget till följd av NSAID-användning verkar vara likartad hos personer med och utan känd CV-sjukdom eller riskfaktorer för CV-sjukdom. Patienter med känd CV-sjukdom eller riskfaktorer hade dock en högre absolut incidens av överskott av allvarliga CV-tromboshändelser, på grund av deras ökade baslinjefrekvens. I vissa observationsstudier konstaterades att denna ökade risk för allvarliga CV-tromboshändelser började redan under de första veckorna av behandlingen. Ökningen av risken för CV-trombos har observerats mest konsekvent vid högre doser.

För att minimera den potentiella risken för en negativ CV-händelse hos NSAID-behandlade patienter ska man använda den lägsta effektiva dosen under så kort tid som möjligt. Läkare och patienter ska vara uppmärksamma på utvecklingen av sådana händelser, under hela behandlingsförloppet, även i avsaknad av tidigare CV-symtom. Patienterna bör informeras om symtomen på allvarliga CV-händelser och de åtgärder som ska vidtas om de inträffar.

Det finns inga samstämmiga bevis för att samtidig användning av aspirin mildrar den ökade risken för allvarliga CV-tromboshändelser i samband med NSAID-användning. Samtidig användning av aspirin och en NSAID, såsom diklofenak, ökar risken för allvarliga gastrointestinala (GI) händelser (se VARNINGAR; Gastrointestinal blödning, ulceration och perforation).

Status efter koronarkirurgi (Coronary Artery Bypass Graft (CABG))

Två stora, kontrollerade, kliniska prövningar av ett COX-2-selektivt NSAID för behandling av smärta under de första 10-14 dagarna efter CABG-kirurgi fann en ökad incidens av myokardinfarkt och stroke. NSAID är kontraindicerade vid CABG (se KONTRAINDIKATIONER).

Post-MI-patienter

Observationsstudier som utförts i det danska nationella registret har visat att patienter som behandlats med NSAID i post-MI-perioden hade en ökad risk för reinfarkt, CV-relaterad död och mortalitet av samtliga orsaker från och med den första veckan av behandlingen. I samma kohort var incidensen av dödsfall under det första året efter hjärtinfarkt 20 per 100 personår hos NSAID-behandlade patienter jämfört med 12 per 100 personår hos icke-NSAID-exponerade patienter. Även om den absoluta dödsfrekvensen minskade något efter det första året efter MI, kvarstod den ökade relativa risken för dödsfall hos NSAID-användare under åtminstone de följande fyra årens uppföljning.

Underlåt användning av VOLTAREN hos patienter med en nyligen inträffad MI såvida inte fördelarna förväntas uppväga risken för återkommande CV-trombotiska händelser. Om VOLTAREN används hos patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt ska patienterna övervakas med avseende på tecken på kardiell ischemi.

Gastrointestinal blödning, ulceration och perforering

NSAID, inklusive diklofenak, orsakar allvarliga gastrointestinala (GI) biverkningar, inklusive inflammation, blödning, ulceration och perforering av matstrupen, magsäcken, tunntarmen eller tjocktarmen, vilket kan vara dödligt. Dessa allvarliga biverkningar kan inträffa när som helst, med eller utan varningssymptom, hos patienter som behandlas med NSAID. Endast en av fem patienter som utvecklar en allvarlig biverkning i övre delen av mag-tarmkanalen under NSAID-behandling har symtom. Övre gastrointestinala sår, grov blödning eller perforation orsakade av NSAID förekom hos cirka 1 % av de patienter som behandlades i 3-6 månader och hos cirka 2-4 % av de patienter som behandlades i ett år…. Även korttidsbehandling är dock inte utan risk.

Riskfaktorer för GI-blödning, ulceration och perforation

Patienter med en tidigare historia av magsår och/eller GI-blödning som använder NSAID hade en mer än 10 gånger ökad risk för att utveckla en GI-blödning jämfört med patienter utan dessa riskfaktorer. Andra faktorer som ökar risken för gastrointestinala blödningar hos patienter som behandlas med NSAID inkluderar längre tid av NSAID-behandling, samtidig användning av orala kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI);, rökning, användning av alkohol, högre ålder och dåligt allmänt hälsotillstånd. De flesta rapporter efter marknadsintroduktion om dödliga GI-händelser inträffade hos äldre eller försvagade patienter. Dessutom löper patienter med avancerad leversjukdom och/eller koagulopati ökad risk för GI-blödning.

Strategier för att minimera GI-riskerna hos NSAID-behandlade patienter:

• Använd lägsta effektiva dos under kortast möjliga duration.
• Underlåt administrering av mer än en NSAID åt gången
• Underlåt användning hos patienter med högre risk om inte fördelarna förväntas uppväga den ökade risken för blödning. För sådana patienter, liksom för dem med aktiv gastrointestinell blödning, bör man överväga andra behandlingar än NSAID.
• Var uppmärksam på tecken och symtom på gastrointestinell ulceration och blödning under NSAID-behandling.
• Om misstanke om allvarlig gastrointestinell biverkning föreligger ska man omgående påbörja utvärdering och behandling, och avbryta VOLTAREN tills allvarlig gastrointestinell biverkning har uteslutits.
• I samband med samtidig användning av lågdosaspirin för hjärtprofylax, övervaka patienterna noggrannare för tecken på gastrointestinala blödningar (se Läkemedelsinteraktioner).

Hepatotoxicitet

I kliniska prövningar av diklofenakinnehållande produkter har meningsfulla förhöjningar (dvs, mer än 3 gånger ULN) av AST (SGOT) observerades hos cirka 2 % av cirka 5 700 patienter någon gång under behandling med diklofenak (ALT mättes inte i alla studier)

I en stor, öppen, kontrollerad studie med 3 700 patienter som behandlades med oralt diklofenaknatrium i 2-6 månader, övervakades patienterna först efter 8 veckor och 1 200 patienter övervakades igen efter 24 veckor. Betydande förhöjningar av ALT och/eller AST förekom hos cirka 4 % av patienterna och inkluderade markerade förhöjningar (större än 8 gånger ULN) hos cirka 1 % av de 3 700 patienterna. I den öppna studien observerades en högre incidens av borderline (mindre än 3 gånger ULN), måttliga (3-8 gånger ULN) och markerade (mer än 8 gånger ULN) förhöjningar av ALT eller AST hos patienter som fick diklofenak jämfört med andra NSAID-preparat. Förhöjningar av transaminaser sågs oftare hos patienter med osteoartrit än hos patienter med reumatoid artrit.

Nästan alla meningsfulla förhöjningar av transaminaser upptäcktes innan patienterna fick symtom. Onormala tester inträffade under de första 2 månadernas behandling med diklofenak hos 42 av de 51 patienter i alla prövningar som utvecklade markanta transaminasförhöjningar.

I rapporter efter marknadsintroduktion har fall av läkemedelsinducerad hepatotoxicitet rapporterats under den första månaden, och i vissa fall under de första 2 månaderna av behandlingen, men de kan inträffa när som helst under behandlingen med diklofenak. Övervakning efter marknadsintroduktion har rapporterat fall av allvarliga leverreaktioner, inklusive levernekros, gulsot, fulminant hepatit med och utan gulsot samt leversvikt. Några av dessa rapporterade fall resulterade i dödsfall eller levertransplantation.

I en europeisk retrospektiv befolkningsbaserad, fallkontrollerad studie var 10 fall av diklofenakassocierad läkemedelsinducerad leverskada med nuvarande användning jämfört med icke-användning av diklofenak förknippade med en statistiskt signifikant 4-faldig justerad oddskvot för leverskada. I denna särskilda studie, baserad på ett totalt antal på 10 fall av leverskada associerad med diklofenak, ökade den justerade oddskvoten ytterligare med kvinnligt kön, doser på 150 mg eller mer och användningstid i mer än 90 dagar.

Läkare bör mäta transaminaserna vid baslinjen och regelbundet hos patienter som får långtidsbehandling med diklofenak, eftersom allvarlig levertoxicitet kan utvecklas utan ett prodrome av särskiljande symtom. De optimala tidpunkterna för att göra den första och efterföljande transaminasmätningen är inte kända. Baserat på data från kliniska prövningar och erfarenheter efter marknadsintroduktion bör transaminaserna kontrolleras inom 4 till 8 veckor efter påbörjad behandling med diklofenak. Allvarliga leverreaktioner kan dock inträffa när som helst under behandling med diklofenak.

Om onormala leverprover kvarstår eller förvärras, om kliniska tecken och/eller symtom som är förenliga med leversjukdom utvecklas, eller om systemiska manifestationer inträffar (t.ex, eosinofili, utslag, buksmärta, diarré, mörk urin etc.) ska VOLTAREN omedelbart avbrytas.

Informera patienterna om varningstecken och symtom på levertoxicitet (t.ex. illamående, trötthet, letargi, diarré, pruritus, gulsot, ömhet i högra övre kvadranten och ”influensaliknande” symtom). Om kliniska tecken och symtom som är förenliga med leversjukdom utvecklas, eller om systemiska manifestationer uppträder (t.ex. eosinofili, utslag etc.), ska VOLTAREN omedelbart avbrytas och en klinisk utvärdering av patienten utföras.

För att minimera den potentiella risken för en negativ leverelaterad händelse hos patienter som behandlas med VOLTAREN ska man använda den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga tid. Var försiktig vid förskrivning av VOLTAREN med samtidiga läkemedel som är kända för att vara potentiellt hepatotoxiska (t.ex. paracetamol, antibiotika, antiepileptika).

Hypertoni

NSAID, inklusive VOLTAREN, kan leda till nyinsjuknande av hypertoni eller försämring av redan befintlig hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till en ökad förekomst av CV-händelser. Patienter som tar angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare), tiaziddiuretika eller loopdiuretika kan få försämrat svar på dessa behandlingar när de tar NSAID. (se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER).

Kontrollera blodtrycket (BP) under inledandet av NSAID-behandlingen och under hela behandlingen.

Hjärtsvikt och ödem

Metaanalysen Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration av randomiserade kontrollerade studier visade på en ungefär tvåfaldig ökning av sjukhusvistelse för hjärtsvikt hos COX-2-selektivt behandlade patienter och icke-selektivt NSAID-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. I en dansk nationell registerstudie av patienter med hjärtsvikt ökade NSAID-användning risken för MI, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och död.

Tillfälligt har vätskeretention och ödem observerats hos vissa patienter som behandlats med NSAID. Användning av diklofenak kan avtrubba CV-effekterna av flera terapeutiska medel som används för att behandla dessa medicinska tillstånd (t.ex. diuretika, ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare ) (se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER).

Underlåt användning av VOLTAREN hos patienter med allvarlig hjärtsvikt, om inte fördelarna förväntas uppväga risken för att förvärra hjärtsvikten. Om VOLTAREN används hos patienter med svår hjärtsvikt, övervaka patienterna för tecken på försämrad hjärtsvikt.

Renaltoxicitet och hyperkalemi

Renaltoxicitet

Långvarig administrering av NSAID har resulterat i njurpapillär nekros och andra njurskador.

Renaltoxicitet har också setts hos patienter hos vilka renala prostaglandiner har en kompensatorisk roll i upprätthållandet av njurperfusionen. Hos dessa patienter kan administrering av en NSAID orsaka en dosberoende minskning av prostaglandinbildningen och i andra hand av det renala blodflödet, vilket kan påskynda överdriven njurdekompensation. Patienter med störst risk för denna reaktion är de med nedsatt njurfunktion, dehydrering, hypovolemi, hjärtsvikt, leverdysfunktion, de som tar diuretika och ACE-hämmare eller ARB samt äldre. Avbrytande av NSAID-behandling följs vanligen av återhämtning till förbehandlingstillståndet.

Ingen information finns tillgänglig från kontrollerade kliniska studier om användningen av VOLTAREN hos patienter med avancerad njursjukdom. VOLTARENs njurpåverkan kan påskynda utvecklingen av njurdysfunktion hos patienter med redan befintlig njursjukdom.

Korrigera volymstatus hos dehydrerade eller hypovolemiska patienter innan VOLTAREN sätts in. Övervaka njurfunktionen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, hjärtsvikt, uttorkning eller hypovolemi under användning av VOLTAREN (se Läkemedelsinteraktioner). Undvik användning av VOLTAREN hos patienter med avancerad njursjukdom om inte fördelarna förväntas uppväga risken för försämrad njurfunktion. Om VOLTAREN används hos patienter med avancerad njursjukdom ska patienterna övervakas med avseende på tecken på försämrad njurfunktion.

Hyperkalemi

Ökningar av kaliumkoncentrationen i serum, inklusive hyperkalemi, har rapporterats vid användning av NSAID, även hos vissa patienter utan nedsatt njurfunktion. Hos patienter med normal njurfunktion har dessa effekter tillskrivits ett tillstånd av hyporeninemi-hypoaldosteronism.

Anafylaktiska reaktioner

Diklofenak har förknippats med anafylaktiska reaktioner hos patienter med och utan känd överkänslighet mot diklofenak och hos patienter med aspirinkänslig astma (se KONTRAINDIKATIONER, VARNINGAR;Exacerbation av astma relaterad till aspirinkänslighet).

Exacerbation av astma relaterad till aspirinkänslighet

En subpopulation av patienter med astma kan ha aspirinkänslig astma som kan inkludera kronisk rhinosinusit komplicerad av näspolyper; allvarlig, potentiellt dödlig bronkospasm; och/eller intolerans mot aspirin och andra NSAID. Eftersom korsreaktivitet mellan aspirin och andra NSAID har rapporterats hos sådana aspirinkänsliga patienter är VOLTAREN kontraindicerat hos patienter med denna form av aspirinkänslighet (se KONTRAINDIKATIONER). När VOLTAREN används hos patienter med befintlig astma (utan känd aspirinkänslighet) ska man övervaka patienterna för förändringar i tecken och symtom på astma.

Seriösa hudreaktioner

NSAID, inklusive diklofenak, kan ge upphov till allvarliga hudbiverkningar som exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), som kan vara dödliga. Dessa allvarliga händelser kan inträffa utan förvarning. Informera patienterna om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och att avbryta användningen av VOLTAREN vid första uppkomsten av hudutslag eller något annat tecken på överkänslighet. VOLTAREN är kontraindicerat hos patienter med tidigare allvarliga hudreaktioner på NSAID-preparat (se KONTRAINDIKATIONER).

Förtida stängning av fostrets ductus arteriosus

Diklofenak kan orsaka en för tidig stängning av fostrets ductus arteriosus. Undvik användning av NSAID, inklusive VOLTAREN, hos gravida kvinnor från och med 30 veckors graviditet (tredje trimestern) (se PRECAUTIONER; Graviditet).

Hematologisk toxicitet

Anemi har förekommit hos NSAID-behandlade patienter. Detta kan bero på ockult eller grov blodförlust, vätskeretention eller en ofullständigt beskriven effekt på erytropoesin. Om en patient som behandlas med VOLTAREN, har tecken eller symtom på anemi, övervaka hemoglobin eller hematokrit.

NSAID, inklusive VOLTAREN, kan öka risken för blödningshändelser. Komorbiditet som koagulationsstörningar, samtidig användning av warfarin, andra antikoagulantia, trombocythämmare (t.ex. aspirin), serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI) kan öka denna risk. Övervaka dessa patienter för tecken på blödning (se Läkemedelsinteraktioner).