The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

Introduktion

Då Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) infördes etablerades ett standardiserat rapporteringssystem med ett begränsat antal diagnostiska kategorier för FNA-prover (Fine Needle Aspiration) från sköldkörteln. Med hjälp av TBSRTC kan cytopatologer kommunicera sina tolkningar till den remitterande läkaren i termer som är kortfattade, entydiga och kliniskt användbara (1-3).

TBSRTC har antagits i stor utsträckning i USA och på många ställen runt om i världen och har godkänts av American Thyroid Association (4). Det har förbättrat kommunikationen och tillhandahållit en enhetlig mall för utbyte av data mellan utredare. Sedan det accepterades i klinisk praxis har det dock uppstått frågor om den korrekta användningen av de diagnostiska kategorierna, de associerade riskerna för malignitet och lämplig hantering. År 2016 var det dags att överväga revideringar. Den revidering från 2017 som beskrivs här inspirerades av nya data och ny utveckling inom sköldkörtelpatologin: reviderade riktlinjer för hantering av patienter med sköldkörtelknutor (4), införandet av molekylär testning som ett komplement till cytopatologisk undersökning och omklassificeringen av den icke-invasiva follikulära varianten av papillärt sköldkörtelkarcinom som icke-invasiv follikulär sköldkörtelneoplasma med papillärliknande kärnförekomst (NIFTP) (5). En stor del av grunden för denna revidering lades vid ett symposium med titeln ”The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC)”: Past, Present, and Future” vid den internationella cytologikongressen 2016 i Yokohama, Japan. Förberedelserna inför symposiet började 12 månader tidigare med att en styrgrupp utsågs och en internationell panel bestående av 16 cytopatologer och en endokrinolog utsågs, vars uppgift var att granska och sammanfatta den publicerade litteraturen på engelska sedan införandet av TBSRTC.

Symposiet, som modererades av dr Syed Ali och Philippe Vielh, ägde rum den 30 maj 2016, och diskussionerna och rekommendationerna från symposiet har sammanfattats i en publikation av Pusztaszeri et al. (6). Baserat på panelens rekommendation har de sex ursprungliga allmänna kategorierna (”icke-diagnostisk/ otillfredsställande” , ”godartad”, ”atypi av obestämd betydelse/follikulär lesion av obestämd betydelse” , ”follikulär neoplasm/misstänkt för en follikulär neoplasm” , ”misstänkt för malignitet” och ”malign”) har behållits i 2017 års revidering, och en reviderad atlas är under tryckning, med uppdaterade och utökade kapitel som ägnas åt dessa kategorier och förfinade definitioner, morfologiska kriterier och förklarande anmärkningar (7).

Rapportens format

För att göra kommunikationen tydligare fortsätter BSRTC 2017 att rekommendera att varje rapport börjar med en allmän diagnostisk kategori. Eftersom de är mer tvetydiga och mindre tydligt beskrivande avråds från enbart numeriska beteckningar (t.ex. ”Bethesda III”) vid cytologisk rapportering, även om de numeriska beteckningarna kan användas tillsammans med kategorinamnet, t.ex. ”atypia of undetermined signficance (Bethesda III).”

De sex allmänna diagnostiska kategorierna är oförändrade och visas med versaler i tabell 1. Vissa kategorier har två alternativa namn. Ett laboratorium bör välja det som det föredrar och använda det uteslutande för den kategorin. Synonyma termer (t.ex. AUS och FLUS) bör inte användas för att beteckna två olika tolkningar. Var och en av kategorierna har en underförstådd cancerrisk (från 0 % till 3 % för den godartade kategorin till praktiskt taget 100 % för den maligna kategorin) som kopplar den till en evidensbaserad klinisk hanteringsriktlinje (tabell 2).

För vissa av de allmänna kategorierna kan en viss grad av subkategorisering vara informativ och är ofta lämplig (se tabell 1). Ytterligare beskrivande kommentarer (utöver sådan subkategorisering) är frivilliga och överlåts till cytopatologen.

Anteckningar och rekommendationer krävs inte men kan vara användbara under vissa omständigheter, särskilt om de cytomorfologiska egenskaperna ger upphov till möjligheten av NIFTP. Vissa laboratorier kan till exempel vilja ange risken för malignitet (ROM) i samband med den allmänna kategorin, baserat på egna data eller de som finns i litteraturen.

Tabell 2 visar reviderade risker för malignitet (ROM) baserat på data sedan 2010. NIFTP har lagt till en ny rynka i detta avseende genom att utesluta den icke-invasiva follikulära varianten av papillärt sköldkörtelkarcinom från listan över sköldkörtelkarcinom. NIFTP är ändå en ”kirurgisk sjukdom” – kirurgi är nödvändig för dessa knutor – och tabell 2 visar ”ROM” beräknade på två sätt: när NIFTP inte betraktas som en malignitet och när NIFTP fortfarande ingår bland ”karcinom”. De högre riskskattningarna har utan tvekan större klinisk relevans eftersom de är definierade för kirurgisk sjukdom.

Nondiagnostisk eller otillfredsställande

Varje sköldkörtel-FNA bör utvärderas för att säkerställa att provet är adekvat. Otillräckliga prover rapporteras som ”icke-diagnostiska” (ND) eller ”otillfredsställande” (UNS). Exempel på detta är prover med skymtande blod, dålig cellkonservering och ett otillräckligt prov av follikulära celler. För att ett FNA-prov från sköldkörteln ska vara tillfredsställande för utvärdering (och godartat) krävs minst sex grupper av godartade follikulära celler, där varje grupp består av minst 10 celler. Minimikravet för gruppstorlek gör det möjligt att avgöra (genom jämnheten i kärnavståndet) om det rör sig om ett fragment av en makrofollikel.

Med tanke på att den stora majoriteten av ND/UNS-noduler visar sig vara godartade kan man fråga sig om kriterierna för adekvans är för stränga. En sänkning av det erforderliga antalet follikulära celler skulle spara många patienter en upprepad FNA. Preliminära uppgifter tyder på att detta skulle minska antalet ND/UNS-tolkningar avsevärt utan att det skulle påverka andelen falskt negativa resultat nämnvärt (8,9). Det finns dock ingen konsensus om ett lägre antal och därför har kriterierna behållits, med förståelse för att detta är ett område under utveckling som skulle gynnas av mer bevis.

I 2017 års BSRTC förstärks flera undantag från det numeriska kravet på godartade follikulära celler. Varje prov som innehåller rikligt med kolloid är adekvat (och godartat), även om sex grupper av follikulära celler inte identifieras: ett sparsamt cellulärt prov med rikligt med kolloid är, underförstått, en övervägande makrofollikulär nodul och därför nästan säkert godartad. När en specifik diagnos (t.ex. lymfocytisk tyreoidit) kan ställas och när det finns någon betydande atypi är provet per definition lämpligt för utvärdering.

Prover som endast består av cystinnehåll (makrofager) är ND/UNS. Betydelsen (och det kliniska värdet) av ett ND/UNS-resultat, ”endast cystinnehåll”, beror till stor del på den sonografiska korrelationen. Om knölen är helt cystisk och inte har några oroväckande sonografiska egenskaper kan en endokrinolog gå vidare som om det vore ett godartat resultat. Å andra sidan kan det vara kliniskt otillfredsställande om de sonografiska egenskaperna är oroande och endokrinologen inte är övertygad om att provet är representativt.

ROM för en ND/UNS-tolkning är svår att beräkna eftersom de flesta ND/UNS-noduler inte resekteras. Bland kirurgiskt exciderade noduler som ursprungligen rapporterades som ND/UNS är malignitetsfrekvensen 9-32 %. Kirurgiskt resecerade knölar är dock en utvald delmängd som antingen upprepade gånger var ND/UNS eller hade oroväckande kliniska/sonografiska särdrag eller båda. Därför är maligniteterna överrepresenterade i kirurgiskt resecerade ND/UNS-noduler jämfört med hela kohorten av ND-noduler. En rimlig extrapolering av den totala ROM är 5-10 % (tabell 2) (4).

En upprepad aspiration med ultraljudsstyrning rekommenderas för cytologiskt ND/UNS-noduler och är diagnostisk i de flesta fall, men vissa noduler förblir ihållande ND/UNS. Excision övervägs för persisterande ND/UNS-noduler.

Förr rekommenderades ofta att patienten med en ND/UNS-cytologi skulle vänta tre månader före en upprepad FNA, men denna fördröjning orsakar ofta ångest hos patienten. Man resonerade att en övergående follikulär cellatypi inducerad av den inflammation som följer av ett nyligen genomfört FNA skulle kunna förvirra tolkningen, men ett par studier stöder inte detta antagande (10,11). I ATA:s riktlinjer anges nu att det inte finns någon anledning att vänta flera månader innan FNA upprepas (4).

Om det inte anges som ND/UNS anses FNA vara adekvat för utvärdering; ett uttryckligt uttalande om adekvans förblir frivilligt.

Benign

Som framgår av 2017 års BSRTC har det i huvudsak inte gjorts några ändringar av användningen, definitionen, kriterierna eller den vanliga hanteringsassociationen för denna kategori. Data fortsätter att stödja en mycket låg falskt negativ frekvens (<3 %).

Atypia of Undetermined Significance or Follicular Lesion of Undetermined Significance

Denna kategori har två alternativa namn. Ett laboratorium bör välja det som det föredrar och använda det uteslutande när kriterierna för denna kategori är uppfyllda. AUS och FLUS är därför synonymer och bör inte användas för att beteckna två olika tolkningar. Det är värt att påpeka att av de två är AUS mer mångsidig; FLUS gäller endast follikulära lesioner av obestämd betydelse och kan inte användas om cellerna inte har ett tydligt follikulärt ursprung (t.ex. lymfoida, parafollikulära, paratyreoidea etc.).

AUS/FLUS har studerats i stor utsträckning sedan TBSRTC infördes, men att beräkna ROM som är förknippad med denna tolkning har varit en utmaning. Eftersom endast en minoritet av AUS/FLUS-fallen genomgår excision överskattas ROM på grund av selektionsbias när man uppskattar ROM baserat enbart på histologisk uppföljning: AUS/FLUS-noduler (i likhet med benigna och ND/UNS-noduler) resekteras vanligen endast om det finns oroväckande kliniska eller sonografiska egenskaper, ett onormalt resultat av upprepad aspiration och/eller ett onormalt resultat av molekylär testning. AUS/FLUS-noduler med en godartad upprepad aspiration och/eller ett godartat molekylärt testresultat förblir (lämpligen) obearbetade. Om man å andra sidan beräknar ROM genom att använda det totala antalet AUS/FLUS-prover (oavsett kirurgisk uppföljning) som nämnare och antar att obearbetade noduler är godartade, underskattas ROM. Det faktiska ROM-värdet ligger mellan de värden som erhålls med hjälp av dessa två olika beräkningar och kräver därför en extrapolering. Det är troligt att ROM för AUS/FLUS har överskattats ytterligare på grund av publikationsbias (oväntade/diskrepanta resultat publiceras med större sannolikhet än förväntade resultat) (12).

Och även om den generella lågriskkaraktären hos AUS/FLUS-aspirat har bekräftats, tyder nya (pre-NIFTP) data på att ROM är högre än vad som ursprungligen uppskattades och ligger närmare 10-30 % (tabell 2). Om man däremot räknar om risken genom att ta bort NIFTP:er från antalet maligniteter minskar risken till 6-18 %, eftersom tidiga uppgifter tyder på att NIFTP utgör en betydande del av de ”maligniteter” som döljs i denna kategori (13,14).

ROM skiljer sig åt beroende på atypiernas karaktär. I BSRTC 2017 rekommenderas subklassificering av atypierna, även om detta i allmänhet inte påverkar patienthanteringen. Beskrivande språk som ”cytologisk atypi” och ”arkitektonisk atypi” är att föredra (i stället för ”uteslut papillär karcinom” etc.) på grund av dess mindre provocerande karaktär, enligt följande:

• (i) Cytologisk atypi. Denna kan ta sig en av flera olika former: fokala kärnförändringar, omfattande men milda kärnförändringar, atypiska cystinklädningsceller eller ”histiocytoida” celler (15-17).

• (ii) Arkitektonisk atypi. Detta är ofta ett sparsamt cellulärt prov men ett prov som till största delen består av mikrofolliklar.

• (iii) Cytologisk och arkitektonisk atypi. Cytologisk atypi och arkitektonisk atypi utesluter inte varandra.

• (iv) Hürthle cell AUS/FLUS. Detta är ofta ett sparsamt cellprov som uteslutande består av Hürthle-celler. Alternativt kan AUS/FLUS användas för ett måttligt eller tydligt cellulärt prov som uteslutande (eller nästan uteslutande) består av Hürthle-celler om den kliniska inställningen tyder på en godartad Hürthle-cellnodul, t.ex. vid kronisk lymfocytär (Hashimoto) tyreoidit eller en multinodulär struma.

• (v) Atypier, inte specificerade på annat sätt.

Det är bra att tänka på AUS/FLUS som en kategori av sista utväg. Den ursprungliga TBSRTC rekommenderade att man skulle anstränga sig för att begränsa dess användning till cirka ≤7 % av alla FNA av sköldkörteln. Detta visade sig vara en svår utmaning för många laboratorier, och en mer realistisk gräns kan vara 10 %.

Den vanliga hanteringen inkluderar nu övervägande av molekylär testning.

Follikulär neoplasm eller misstänkt för en follikulär neoplasm

Denna kategori har likaså två alternativa namn. Ett laboratorium bör välja det som det föredrar och använda det uteslutande. FN och SFN är synonyma termer och bör inte användas för att beteckna två olika tolkningar. SFN föredras av vissa laboratorier eftersom en betydande andel av fallen (upp till 35 %) visar sig inte vara neoplasmer utan snarare hyperplastiska proliferationer av follikulära celler, oftast de som förekommer vid multinodulär struma (18-22).

BRTC 2017 innehåller en ändring av definitionen och de diagnostiska kriterierna för denna kategori mot bakgrund av NIFTP. I den ursprungliga BSRTC utesluts fall som uppvisade nukleära kännetecken för papillärt sköldkörtelkarcinom från denna kategori. Den nya definitionen lyder som följer: ”Fall med follikelmönster med milda kärnförändringar (ökad kärnstorlek, oregelbundenhet i kärnkonturen och/eller kromatinklarhet) kan klassificeras som FN/SFN så länge äkta papiller och intranukleära pseudoinklusioner saknas; en anteckning om att vissa kärnfunktioner ger upphov till möjligheten av en follikelvariant av papillärt sköldkörtelcancer (FVPTC) eller NIFTP kan inkluderas” (7).

Om de cytologiska egenskaperna ger upphov till möjligheten av FVPTC eller NIFTP (en dominans av mikrofolliklar och endast milda eller fokala kärnförändringar) kan följande frivilliga anmärkning (eller något liknande) vara användbar:

Denna anmärkning gäller endast en undergrupp av FN/SFN-fall: de med milda kärnförändringar.

Som med AUS/FLUS, om ROM för FN/SFN räknas om genom att ta bort NIFTP:er från antalet maligniteter, minskar risken (se tabell 2). Tidiga data tyder på att NIFTP utgör en betydande andel av de ”maligniteter” som döljs även i denna kategori (13,14).

Den rekommenderade hanteringen av en patient med diagnosen FN/SFN är kirurgisk excision av lesionen, oftast en hemithyroidektomi eller lobektomi, men molekylär testning kan användas för att komplettera riskbedömningen i stället för att gå direkt vidare till operation.

Missvisande för malignitet

Som för AUS/FLUS och FN/SFN, om ROM för denna kategori (”SUS”) omräknas genom att ta bort NIFTP:er från antalet maligniteter, minskar risken (se tabell 2). Tidiga uppgifter tyder på att NIFTP utgör en betydande andel av de ”maligniteter” som döljs även i denna kategori (13,14).

Vissa men inte alla fall i denna kategori ger upphov till möjligheten av FVPTC eller NIFTP. För denna undergrupp kan följande valfria anmärkning (eller något liknande) vara användbar (23):

Detta kan vara användbart för att vägleda det kliniska teamet i riktning mot lobektomi snarare än tyreoidektomi för denna undergrupp av SUS-fall.

Malignt

Den generella kategorin ”malignt” används närhelst de cytomorfologiska egenskaperna är avgörande för malignitet. Beskrivande kommentarer som följer används för att subklassificera maligniteten och sammanfatta resultaten av eventuella specialstudier.

Baserat på tidiga studier utgör NIFTP endast en mycket liten del av de fall som tolkas som ”maligna”. Trots detta har BSRTC 2017 ändrat definitionen och kriterierna för fall av papillärt sköldkörtelkarcinom som hör till den maligna kategorin. För att undvika falskt positiva resultat på grund av NIFTP föreslås att man begränsar användningen av den maligna kategorin till fall med ”klassiska” kännetecken för papillärt sköldkörtelkarcinom (äkta papiller, psammomkroppar och nukleära pseudoinklusioner) (6,23). Det är dock troligt att ett litet antal maligna cytologiska tolkningar kommer att följas av en histologisk NIFTP-diagnos, och därför kan följande frivilliga anmärkning användas när diagnosen ”malignt; papillärt sköldkörtelkarcinom” ställs:

Highlights of the 2017 BSRTC

De ursprungliga sex kategorierna förblir oförändrade, men ett antal förbättringar har införts i och med 2017 års BSRTC:

• (i) Riskerna för malignitet har omräknats på grundval av data efter 2010.

• (ii) Riskerna för malignitet visas på två sätt (se tabell 2): för det första när NIFTP inte betraktas som en malignitet och för det andra när NIFTP fortfarande ingår bland ”karcinom”. De högre riskbedömningarna kan ha större klinisk relevans eftersom de definieras för kirurgisk sjukdom.

• (iii) Den ”vanliga hanteringen” av AUS/FLUS och FN/SFN innefattar nu alternativet med molekylär testning.

• (iv) Definitionen och de diagnostiska kriterierna för FN/SFN har reviderats mot bakgrund av NIFTP. Fall som uppvisar milda kärnförändringar i samband med papillärt sköldkörtelcancer ingår nu.

• (v) Definitionen och de diagnostiska kriterierna för undergruppen papillärt sköldkörtelcancer i den maligna kategorin har ändrats så att man föreslår att användningen begränsas till fall med ”klassiska” drag av papillärt sköldkörtelcancer.

• (vi) Valfria utbildningsanteckningar kan användas för undergrupperna FN/SFN och SUS med cytomorfologiska egenskaper som tyder på FVPTC eller NIFTP.

• (vii) En fakultativ utbildningsanteckning kan användas för fall av ”malignt; papillärt sköldkörtelkarcinom” för att erkänna att en liten andel kan visa sig vara NIFTP.

Det är vår förhoppning att 2017 års BSRTC kommer att fortsätta att stimulera intresset för en förbättrad cytopatologisk diagnostik av sköldkörteln och för att förbättra för patienter med sköldkörtelnodulära sjukdomar. Efterföljande erfarenheter förväntas leda till ytterligare förbättringar av detta terminologiskt ramverk.

Acknowledgments

Författarna tackar Dr. Erik Alexander för hans genomgång av manuskriptet och hjälpsamma kommentarer.

Författarna tackar de många personer som lade grunden för Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) år 2007 och som bidrog till publiceringen av de två monografierna (TBSRTC 2010 och TBSRTC II 2018). Detta inkluderar arrangörerna och deltagarna i The National Cancer Institute (NCI) Thyroid Fine Needle Aspiration (FNA) State of the Science Conference i Bethesda, Maryland 2007 och det specialsymposium ”TBSRTC-Past, Present and Future” som sponsrades av International Academy of Cytology (IAC) vid ICC-kongressen i Yokohama 2016.

Deltagare vid NCI-konferensen (2007) och TBSRTC 2010 Atlas Contributors:

Andrea Abati, MD (arrangör, NCI-konferensen); Susan J. Mandel, MD, MPH (medmoderator, NCI-konferensen); Zubair W. Baloch, MD, PhD (kommittéordförande, terminologi och morfologiska kriterier, NCI-konferensen).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L. Asa, MD, PhD, Kristen A. Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

Deltagare vid det IAC-sponsrade sköldkörtelsymposiet, Yokohama (2016) och TBSRTC II 2018 Atlas Contributors:

William C. Faquin, MD, PhD (Gruppledare, ICC Symposium 2016); Marc Pusztaszeri, MD (Ledande paneldeltagare, ICC Symposium 2016); Diana Rossi, MD, PhD (Ledande paneldeltagare, ICC Symposium 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (Medmoderator, ICC Symposium 2016).

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, PhD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Kennichi Kakudo, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.