Resultat och toxicitetsbedömning av småcellslymfom hos katter: 56 fall (2000-2010)

Resultat

Femtiosex katter identifierades med bekräftade småcellslymfom under studieperioden (tabell 1). Sex av dessa fall identifierades vid HAVC och resten identifierades genom MJR-VHUP.

De vanligaste initiala besvären var kräkningar , viktminskning (n = 24 (21,6 %)] och anorexi (n = 22 (19,8 %)]. Fyrtiofem katter (80,3 %) rapporterades ha haft en kronisk historia av kliniska tecken och 33 katter (58,9 %) fick någon typ av stödjande behandling före diagnosen. De vanligaste stödmedlen omfattade orala antibiotika förutom metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) eller en dietprövning (n = 9). Nio patienter fick steroider före diagnosen (prednison eller budesonid: n = 7, injicerbar steroid: n = 2). Tjugoen katter (37,5 %) hade mer än ett kliniskt tecken vid diagnosen och 22 (39,2 %) fick mer än en stödjande behandling före diagnosen (tabell 1).

Resultat av fullständig blodstatus och serumbiokemisk analys fanns tillgängliga för 53 (94,6 %) katter. Fyrtioen (73,2 %) katter hade resultat av urinanalys tillgängliga för utvärdering. Resultat av ultraljud i buken, röntgenbilder av bröstkorgen, testning av felint leukemivirus (FeLV) (n = 23 (41,1 %)) och felint immunbristvirus (FIV) fanns också tillgängliga för de flesta patienterna. Andra vanliga diagnostiska tester som utfördes vid tidpunkten för diagnosen omfattade total T4-koncentration i serum, immunreaktivitet för kattpankreaslipas, kobalaminkoncentration i serum, folatkoncentration i serum och trypsinliknande immunreaktivitet i serum.

De vanligaste hematologiska avvikelserna omfattade mogen neutrofili (19,4 %) och anemi (12,9 %). Vanliga serumkemiska avvikelser omfattade förhöjda leverenzymer (AST 32,0 %, ALT 24,5 %, ALP 18,9 %, TBili 9,4 %) samt förhöjt BUN (18,9 %) och kreatinin (13,2 %). Serumkoncentrationerna av totalt T4 var normala hos 28 av 35 (80,0 %) patienter och serumkobalaminet var sänkt hos 3 av 8 (37,5 %) patienter. FeLV- och FIV-tester var negativa hos alla katter. Ultraljudsfynden omfattade förtjockade tarmar , förstorade mesenteriska lymfkörtlar , förstorad mjälte eller lever , framträdande bukspottkörtel och noduler i mjälte eller lever . En mätbar tarmmassa identifierades hos 3 (5,8 %) patienter och peritonealutgjutning fanns hos 10 (19,2 %) katter.

Histopatologisk diagnos av lymfom fanns tillgänglig i 53 (94,6 %) fall. Biopsiproverna omfattade prov från full tjocklek (n = 32), endoskopiska (n = 19) eller nålbiopsiprover (n = 2). Vävnader som provtagits för histopatologi omfattade jejunum, duodenum, ileum, mage, lymfkörtlar, tjocktarmen, levern och mjälten. Levern var det enda organ som provtogs med hjälp av nålbiopsi. I de återstående tre (5,4 %) fallen användes en kombination av cytologi och bekräftande tester för att fastställa diagnosen. PARR (n = 2) och flödescytometri (n = 1) användes för att bekräfta den cytologiska misstanken om småcellslymfom i tre fall. I det första fallet avslöjade aspirat från en svullnad i frambenet en monomorf population av små lymfocyter, som beskrevs som ett lymfocytärt infiltrat. PARR-analys utfördes på cytologiprovet och bekräftade en klonal B-cellspopulation som stämde överens med lymfom. I det andra fallet visade aspirat från mandibulära och popliteala lymfkörtlar lymfoid hyperplasi, med en oroande population av monomorfa små lymfocyter. Ytterligare tester med PARR bekräftade en klonal T-cellspopulation, vilket stämmer överens med lymfom. Aspirat från lever, mjälte och en mesenterisk lymfkörtel hos den tredje patienten avslöjade ett ökat antal små lymfocyter, med liknande utseende som de som utvärderades vid perifer lymfocytos (18 740 lymfocyter μL-1 vid tidpunkten för diagnosen). Flödescytometri utförd på perifert blod bekräftade en markant expansion av CD4-positiva T-celler, vilket gav tillräckligt stödjande bevis för att inleda behandling för småcellslymfom. Fyrtionio patienter (87,5 %) kategoriserades därför som lymfom lokaliserade i mag-tarmkanalen. Sju patienter (12,5 %) kategoriserades med rent extraintestinal lymfom, baserat på resultaten av patologiproverna och de grupperingsbeskrivningar som anges ovan.

Trettioåtta patienter (66,6 %) hade tillgänglig doseringsinformation, medan doserna från 19 patienter inte kunde registreras på grund av inkonsekvent rapportering. Tjugoåtta (75,7 %) av 37 patienter med tillgänglig information om steroiddosering fick prednison eller prednisolon i en dos av 5 mg PO var 24:e timme. Tre katter (8,1 %) fick budesonid i en dos av 1 mg PO var 24:e timme och två katter (5,4 %) fick prednison eller prednisolon i en dos av 10 mg PO var 24:e timme. De återstående fyra katterna fick varierande doser av prednison eller prednisolon . Tjugoen (56,8 %) av 37 patienter med tillgänglig doseringsinformation om kemoterapi fick klorambucil i dosen 2 mg PO varannan dag. Nio (24,3 %) katter fick en dos av 2 mg PO måndag, onsdag, fredag och 6 (16,2 %) katter en dos av 2 mg PO var 72:e timme. En katt fick 2 mg PO var 24:e timme. Behandlingens medianlängd var 236 dagar (medelvärde 331 dagar) med ett intervall på 7-1111 dagar.

Toxicitet var ovanlig och i allmänhet mild, med 19 katter (33,9 %) som upplevde biverkningar relaterade till kemoterapi. Totalt 25 händelser dokumenterades, oftast låggradig (grad I och II i 72,7 %, grad III i 27,3 %) myelosuppression hos 44,0 % av patienterna (tabell 2). Femtiotvå procent av biverkningarna krävde behandlingsfördröjningar för att åtgärda toxiciteten, medan 32,0 % krävde avbrytande av prednison och klorambucil och efterföljande initiering av ett annat kemoterapiprotokoll för att fortsätta behandla deras sjukdom. Fyra procent krävde en dosreducering för att lösa toxiciteten och 4 % dokumenterades ha en fullständig lösning utan någon specifik behandling. De återstående biverkningarna (8,0 %) krävde endast stödvård för att toxiciteten skulle lösas.

Måttliga till allvarliga förhöjningar av leverenzymer dokumenterades hos sex (10,7 %) patienter som fick kemoterapi. Grad IV hepatotoxicitet förekom hos alla dessa patienter med en patient som upplevde både grad III och grad IV hepatotoxicitet. Endast en patient hade leverpåverkan av lymfom baserat på resultaten av leverbiopsier. Leverenzymerna var förhöjda hos denna patient vid tidpunkten för diagnosen men uppvisade en initial förbättring 142 dagar efter behandling med prednison och klorambucil . Återkomst av de förhöjda leverenzymerna noterades 192 dagar efter behandling med kemoterapi med klorambucil , men dessa förhöjningar förbättrades efter utsättande av klorambucil . De övriga fem patienterna hade sjukdom lokaliserad till mag-tarmkanalen (n = 4) utan leverpåverkan, eller begränsad till tassen på den thorakala extremiteten (n = 1). Av dessa patienter hade tre lätt förhöjda leverenzymer vid tidpunkten för diagnosen och alla fick leveraspirat utfört innan behandlingen inleddes. Aspiraten överensstämde mest med kolangit i två fall och vakuolär förändring i det sista. Endast en av dessa patienter fick biopsier på den drabbade levern, vilket avslöjade kolangit, utan några tecken på lymfom. Patienten med dokumenterad vakuolär förändring vid tidpunkten för diagnosen upplevde både hepatotoxicitet av grad III och grad IV, som försvann utan behandlingsfördröjning eller avbrytande av behandlingen (ingen behandling inleddes efter dokumentation av toxicitet). De återstående fem patienterna som upplevde hepatotoxicitet av grad IV krävde avbrytande av klorambucil, vilket i slutändan ledde till att leverenzymförhöjningen försvann. Genomsnittlig tid till upplösning för de sex patienterna var 76,4 dagar (intervall 6-228 dagar). Patienten med dokumenterat leverlymfom upplevde aldrig någon fullständig upplösning av leverenzymförhöjningen trots initial förbättring under behandlingen, och försvann från uppföljningen 179 dagar efter dokumentationen av hepatotoxicitet (369 dagar från diagnosen).

Efter 30 dagar konstaterades 46 katter (82,1 %) ha haft ett svar på behandlingen baserat på förbättring (57,8 % partiellt kliniskt svar) eller upplösning (22,8 % fullständigt kliniskt svar) av kliniska tecken. Efter 90 dagar hade 48 (85,7 %) katter svarat på kemoterapi (50,8 % fullständigt kliniskt svar, 35,0 % partiellt kliniskt svar). Elva katter (19,6 %) fastställdes vara icke-responder vid 30-dagarstidpunkten, och fem katter (8,9 %) fastställdes vara icke-responder vid dag 90. Två andra katter avlivades, en vid dag 84 på grund av neurologiska tecken som ansågs vara orelaterade till lymfomet baserat på neurologisk utvärdering och resultat av magnetresonanstomografi av hjärnan med preliminär diagnos av dysmyeliniserande eller neurodegenerativ sjukdom och den andra vid dag 15 på grund av en progressiv försämring av livskvaliteten efter diagnosen. Tjugotre (41,1 %) patienter utvecklade progressiv sjukdom under uppföljningsperioden, med en median progressionsfri överlevnad på 1078 dagar (intervall 7-2479 dagar). Lokalisering av lymfom, gastrointestinal vs. extraintestinal, visade sig inte ha något samband med progressionsfri överlevnad (P = 0,23).

Femtiotre (94,6 %) patienter hade tillgänglig information om orsaken till att protokollet för första linjens prednison och klorambucil avbröts. Arton patienter (34,0 %) avbröts på grund av att de bedömdes vara i klinisk remission och fullföljde sitt avsedda 12-månaders behandlingsprotokoll. Fjorton patienter (26,4 %) avbröts på grund av progressiv sjukdom. Fyra patienter (7,5 %) avbröts på grund av protokollets toxicitet och två (3,8 %) på grund av att ägaren inte följde reglerna. Tyvärr hade 15 (28,3 %) patienter inte kunnat följas upp eller hade avlidit (n = 2) före denna tidpunkt för datainsamling och orsaken till att protokollet avbröts kunde inte fastställas.

Tjugotvå patienter (39,3 %) fortsatte att få minst ett räddningsprotokoll efter dokumentation av sjukdomsprogression. Nio patienter (16,1 %) fick mer än ett räddningsprotokoll. Det vanligaste räddningsprotokollet i första linjen var återinförande av prednison och klorambucil (n = 9), följt av ett COP-baserat (cyklofosfamid, vincristin , prednison) protokoll (n = 6), prednison och lomustin (n = 5) eller prednison och cyklofosfamid (n = 2). Den totala svarsfrekvensen för första försöket med räddningskemoterapi var 59 % (45 % fullständigt kliniskt svar, 14 % partiellt kliniskt svar). Medianvärdet för räddningsspecifik överlevnad för alla katter var 861 dagar. Den progressionsfria överlevnaden hos katter som fick återinsättning av prednison och klorambucil var signifikant längre än räddning med prednison och lomustin (fig. 1). Katter som fick återintroduktion av prednison och klorambucil avbröts från det initiala protokollet efter avslutat protokoll (66,7 %), ägarens bristande efterlevnad (22,2 %) eller sjukdomsprogression (11,1 %). Katter som fick prednison och lomustin som återinsats avbröts från det ursprungliga protokollet på grund av sjukdomsprogression i samtliga fall.

Fyra patienter (7,1 %) fick en sekundär neoplasi diagnostiserad under uppföljningsperioden. Tre patienter (5,4 %) hade en cytologiskt bekräftad diagnos av storcelligt lymfom, vilket uppnåddes genom aspirat av lever och mjälte (n = 2), njurar (n = 1) och pleurautgjutning (n = 1). Alla katter hade fått en histopatologisk diagnos av småcelligt lymfom begränsat till mag-tarmkanalen 522, 681 och 1495 dagar före diagnosen av storcelligt lymfom. Två katter fick prednison och klorambucil vid tidpunkten för diagnosen av storcelligt lymfom och den ena patienten fick endast budesonid. Den senaste omdiagnostiken som utfördes före diagnosen av storcelligt lymfom fanns tillgänglig för två patienter och ultraljudsresultaten från buken visade att mag-tarmkanalen såg normal ut och att tunntarmsväggen var förtjockad hos båda patienterna. Den ena patienten diagnostiserades med ett mukinöst adenokarcinom i kolon 1126 dagar efter den histopatologiska diagnosen av hepatisk lymfom. En kolonmassa upptäcktes på abdominellt ultraljud och explorativ kirurgi med biopsier avslöjade karcinom. Denna patient levde 222 dagar efter diagnosen med ytterligare kemoterapibehandling.

Den totala medianöverlevnadstiden för alla katter med småcellslymfom var 1317 dagar (intervall 15-2479 dagar) (fig. 2). Medianen för den totala överlevnadstiden för katter med småcelligt lymfom begränsat till mag-tarmkanalen jämfört med extraintestinala platser var 1148 (intervall 15-2479) och 1375 (intervall 208-1805) dagar (P = 0,23). Den totala medianöverlevnadstiden för katter som fick minst ett räddningsprotokoll skiljde sig inte signifikant från katter som inte fick någon räddningsbehandling . Den totala medianöverlevnadstiden för katter som fick återinsättning av prednison och räddning med klorambucil var betydligt längre jämfört med räddning med prednison och lomustin (fig. 3). Fjorton katter (25,0 %) levde i slutet av studien. Tjugotre katter gick förlorade i uppföljningen vid studiens slut. Av de 19 katter som dog dog 10 av tumörrelaterade orsaker och 9 av icke-tumörrelaterade orsaker. Fyra patienter genomgick en obduktion. Tre av dessa patienter visade sig ha tecken på småcellslymfom i mag-tarmkanalen och i levern. En patient hade inga tecken på lymfom.