Epitelceller, som utgör nefronet, har viktiga funktioner i njuren. Inom glomerulus upprätthåller podocyter normal glomerulär arkitektur och barriärfunktion. Längs tubuli deltar epitelcellerna i omvandlingen av det glomerulära filtratet till en koncentrerad urin vars sammansättning justeras för att upprätthålla organismen i ett stabilt tillstånd. Viktiga framsteg har gjorts under det senaste decenniet när det gäller vår förståelse av dessa cellers biologi. Det gäller främst differentieringen av epitelceller i både prenatala och vuxna njurar, epitelcellernas roll i uppkomsten och utvecklingen av njurskador och de mekanismer genom vilka njurskador så småningom repareras.
Den femte Journées Gabriel Richet, med titeln ”Renal Epithelial Cells: Differentiation and Plasticity” hölls i Le Coudray Montceaux nära Paris den 14-15 juni 2002. Symposiet var ett forum där experter på epitelcellsbiologi och njurpatofysiologi kunde mötas och diskutera de senaste genombrotten inom dessa olika områden. Ny information sammanfattas nedan och presenteras i detalj i detta specialnummer av Journal of the American Society of Nephrology.
I embryonal njure och lunga resulterar specifika epitel-mesenkymala interaktioner i olika aspekter av förgrening av epitelknoppar. Vainio påpekade att lokaliseringen av kollagen typ XVIII, en komponent i den extracellulära matrisen (ECM), skulle vara en viktig regulator för denna process. Bevisen för denna hypotes omfattar (1) i organogenesestudier verkar uttrycket av typ XVIII-kollagen vara begränsat till epitelknoppens spets i embryonal lunga och till uretärknoppens stjälk i embryonal njure, och (2) i vävnadsrekombinationsexperiment som möjliggör interaktion mellan uretärknoppen och lungmesenkymet omfördelas uttrycket av typ XVIII-kollagen från stjälk- till spetsregionen, och denna process åtföljs av uttrycket av specifika markörer för lungutvecklingen. Ytterligare information om differentiering av epiteliala knoppceller och omvandling av mesenkymala celler till epitelceller tillhandahölls av Rossert. Han betonade att särskilt viktigt är det specifika spatiotemporala uttrycket av transkriptionsfaktorer som Pax2, Eya1 och Six2. Faktum är att även om en stor mängd information har samlats in om dessa faktorers roll i de tidiga faserna av celldifferentieringen är mindre känt om deras inblandning i de terminala faserna.
I den vuxna njuren differentieras epitelcellerna från den kortikala samlingsgången på två sätt: huvudcellerna är involverade i vatten-, natrium- och kaliumtransporten, och de interkalerade cellerna förmedlar syra-bastransporten. Hagege och Richet visade 1970 för första gången att interkalerade celler uppvisar två morfologiska former in vivo och att deras respektive antal förändras som en funktion av syra-basstatusen. Dessa celler, som nu kallas α- och β-celler, har visat sig utsöndra H+ respektive HCO3-. Nyligen bekräftade Al-Awqati, med hjälp av en modell för metabolisk acidos in vitro, Hageges och Richets tidigare observation och föreslog möjligheten av en omvandling av β-celler till α-celler. Mekanismer som ligger till grund för epitelial ”plasticitet” beskrevs i detalj: sura medier inducerar ECM-lokalisering av ett specifikt protein, hensin, som i sin tur vänder polariteten i H+- och HCO3-flödet.
Podocyter är inblandade i ett flertal ärftliga sjukdomar som påverkar glomerulus och kännetecknas av proteinuri. Som illustrerats av Gubler har identifieringen av genmutationer i dessa ärftliga sjukdomar visat på betydelsen av podocytspaltmembranet i permselektivitetsprocessen. Proteiner som bildar barriären omfattar främst nephrin, podocin och CD2AP. Nyligen genomförda studier av genmutationer för aktinin-4 har betonat den ytterligare roll som podocyternas cytoskelett spelar. Podocytskador som ses vid förvärvade njursjukdomar kan också leda till förändringar i permselektiviteten, vilket resulterar i proteinuri. Vid membranös glomerulonefrit, som är en viktig orsak till nefrotiskt syndrom, leder t.ex. ackumuleringen av immundepåer i nära kontakt med podocyternas fotprocesser till förändringar av podocyternas fenotyp, som i sin tur är ansvarig för utvecklingen av proteinuri. Överraskande är att antigener som är inblandade i bildandet av sådana avlagringar inte är väl karakteriserade. Ronco rapporterade det första fallet av membranös glomerulonefrit där målantigenet identifierades som ett konstitutivt antigen som uttrycks på podocyter (neutralt endopeptidas). Vid glomerulonefrit spelar podocyterna en nyckelroll, inte bara i initieringen av glomerulära lesioner utan också i spridningen av de vägar som leder till glomeruloskleros. Bruneval framhöll den fascinerande möjligheten att podocyter och parietala epitelceller kan transdifferentiera till makrofagiska celler och myofibroblaster. Övergång från epitel till mesenkym skulle vara inblandad i halvmånebildning och utveckling mot fibros, t.ex. vid mänsklig pauci-immun halvmåneglomerulonefrit, vilket antyds av samexpressionen av myofibroblast- och epitelmarkörer i glomerulära lesioner.
När glomerulära lesioner väl är etablerade, ökar proteinuri, vilket i sin tur främjar tubulointerstitiell inflammation och fibros. Cellulära signalvägar som är involverade i denna process beskrevs i detalj av Zoja. Urinproteiner binder till megalin och cubilin vid den apikala polen av epitelceller i proximala tubuli. Efterföljande endocytos leder till aktivering av proteinkinas C, produktion av reaktiva syrearter och slutligen NF-κB-translokation till kärnan. Denna transkriptionsfaktor spelar en nyckelroll i uttrycket av gener som är involverade i inflammation och fibros. Det är intressant att förutom den tubulära vätskans sammansättning skulle det tubulära vätskeflödet i sig självt modifiera fenotypen hos epitelcellerna i den proximala tubulären. Essig rapporterade att in vitro eller in vivo exponering av dessa celler för laminärt flöde inducerar en omorganisation av aktincytoskelettet och därmed minskar uttrycket av fibrinolytisk aktivitet. Detta skulle kunna vara en av de händelser som ligger till grund för ECM-remodellering efter destruktion av nefron i olika nefropatier. Under dessa förhållanden ökar faktiskt den tubulära flödeshastigheten i kvarvarande funktionella nefroner.
Återhämtning av njurfunktionen efter allvarlig skada beror på att nekrotiska epitelceller ersätts med funktionellt epitel. Nya epitelceller kan härröra från stamceller som finns i njurarna och/eller från benmärg. Att stamceller från benmärgen deltar i tubulär regeneration har observerats efter akut tubulär nekros i både experimentella modeller och hos människor. Genom att analysera njurar som transplanterats från kvinnliga till manliga individer har Poulsom bevisat att cirkulerande Y-kromosom-positiva celler repopulerar tubuli och uppvisar en tubulär epitelisk fenotyp. Antalet av dessa stamceller från benmärgen är dock begränsat, och reparationsprocessen är snarare relaterad till dedifferentiering, migration och proliferation av överlevande epitelceller. Bonventre rapporterade att genuttrycket i dessa dedifferentierade celler återger genuttrycksmönster som är typiska för nefronet under utveckling. Dessa gener kodar för transkriptionsfaktorer, tillväxtfaktorer, adhesionsmolekyler och kemokiner. Av särskilt intresse i detta sammanhang är den nyligen gjorda identifieringen av kidney injury molecule-1, ett transmembran glykoprotein som uttrycks på dedifferentierade proximala tubulära epitelceller som genomgår regeneration efter ischemiskada och som möjligen är involverad i deras migration och proliferation.