Allmänt (inklusive bevis på effekt)
En effektiv behandling av kranskärlssjukdom kräver en rad olika mål: kontroll av symtomatisk angina, minskning av de negativa händelserna i samband med ischemi och tillhandahållande av kärlskydd mot den aterosklerotiska processen. Även om det finns ett antal behandlingsalternativ för att kontrollera symtomatisk angina, inklusive medicinsk behandling med betablockerare, kalciumkanalblockerare och nitrater och koronar revaskularisering, finns det ett betydande antal patienter som kan gynnas av en terapeutisk verkningsmekanism som skiljer sig från dem som är förknippade med traditionell antianginell behandling.
Ranolazin och ivabradin är nyare, icke-traditionella antianginell medicinering som används för behandling av symtomatisk angina vid kronisk, stabil ischemisk hjärtsjukdom. Ranolazin är godkänt i USA och Europa för behandling både som första linjens behandling och som tilläggsbehandling utöver medicinsk standardbehandling. Ivabradin är godkänt för användning i Europa men inte i USA för närvarande.
Ranolazin
Ranolazin är en selektiv sen-natriumströmhämmare. Genom att blockera den sena natriumströmmen under ischemi hämmar läkemedlet den efterföljande kalciumöverbelastningen i myocyten som normalt är ett kännetecken för en ischemisk cell. I obehandlade ischemiska celler leder kalciumöverbelastning till diastolisk aktivering av kontraktila proteiner och efterföljande tonisk kontraktion och ökad energiförbrukning i en redan energifattig myocyt. Ranolazin minskar således den diastoliska spänningen.
Ranolazin har studerats i flera sammanhang hos patienter med kronisk, stabil angina pectoris. Ranolazin monoterapi jämfördes med placebo i studien Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) och det ökade den totala träningstiden, ökade tiden till insjuknande i angina under träning och ökade träningstiden till insjuknande i 1.0 mm ST-segmentdepression jämfört med placebo.
I studien Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA) användes ranolazin som en del av en flermedelsbehandling för att kontrollera angina pectoris och förbättra träningskapaciteten hos patienter med stabil sjukdom. Patienterna behandlades med ranolazin eller placebo utöver atenolol eller en kalciumkanalblockerare, och ranolazin förknippades med ökad träningstid och längre träningsperioder fram till symtomdebut.
Dessa förändringar var oberoende av hastighets-tryckprodukten, vilket är förenligt med att läkemedlet har en annan verkningsmekanism jämfört med tidigare medel. I ERICA-studien (Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina) behandlades patienterna med ranolazin eller placebo på en bakgrund av amlodipinbehandling (med eller utan långverkande nitrater). De som behandlades med ranolazin hade signifikant färre angina episoder varje vecka än de som behandlades med placebo.
Ranolazin har också studerats i samband med akut koronart syndrom med myokardinfarkt utanför ST-segmentet i MERLIN-TIMI 36-studien, där patienterna randomiserades till ranolazin eller placebo för sekundärprevention av ischemiska händelser. Den primära analysen av studien visade ingen signifikant fördel av ranolazin i förebyggandet av en sammansättning av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller återkommande ischemi, men ranolazin utövade en signifikant fördelaktig effekt när det gällde att minska återkommande ischemiska händelser.
Ivabradin
Ivabradin är ett nytt antianginellt läkemedel även för behandling av patienter med stabil kranskärlssjukdom. Det är en I
f-hämmare (”funny current”) och verkar genom att minska hjärtfrekvensen i en mekanism som skiljer sig från vare sig betablockerare eller kalciumkanalblockerare.
Ivabradin har hos patienter med stabil angina pectoris jämförts med atenolol som antianginell monoterapi i den internationella studien om behandling av angina pectoris med ivabradin mot atenolol (INITIATIVE). I denna studie befanns ivabradin inte vara bättre än atenolol när det gäller träningstid, tid till begränsande angina och tid till anginautbrott.
I studien Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE) var kombinationsbehandling med ivabradin eller placebo som lades till atenolol i en fast dos på 50 mg dagligen förknippad med en signifikant förbättring av träningstid, tid till angina och ischemisk tröskel jämfört med enbart atenolol. Det är oklart om en ökning av atenololdosen skulle ha förbättrat träningsprestationen på liknande sätt som observerades genom att lägga till ivabradin till behandlingen.
Studien Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL) visade att ivabradine hos patienter med stabil kranskärlssjukdom, vänsterkammardysfunktion (EF <40%) och en hjärtfrekvens högre än 70 bpm, inte förknippades med en minskning av den primära studiens slutpunkt, en sammansättning av kardiovaskulär död, sjukhusvistelse för akut hjärtinfarkt eller nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt, jämfört med placebo, men det var förknippat med en minskning av hjärtinfarkt och koronara revaskulariseringar.
Skillnader mellan läkemedel inom klassen
Traditionella antianginalmedel är effektiva genom att optimera balansen mellan myokardiets syretillgång och syrebehov. Eftersom myokardiets syreuttag är maximalt i vila har den enda mekanismen för att förbättra balansen mellan syretillgång och syrebehov varit att minska bestämningsfaktorerna för myokardiets syrebehov.
Detta kan åstadkommas genom flera mekanismer, bland annat genom att sänka hjärtfrekvensen, minska efterbelastningen eller blodtrycket, minska myokardiets kontraktilitet eller minska förbelastningen. Betablockerare sänker hjärtfrekvensen, minskar kontraktiliteten och har viss effekt när det gäller att sänka blodtrycket.
Nitrater minskar förbelastningen och ökar vasodilatationen i kranskärlen, men har ingen effekt på hjärtfrekvensen eller myokardiekontraktiliteten. Dihydropyridin-kalciumkanalblockerare sänker blodtrycket och ökar den koronara arteriella vasodilatationen, men kan öka kontraktiliteten och hjärtfrekvensen på grund av aktivering av sympatiska reflexer. Kalciumkanalblockerare som inte är dihydropyridiner sänker hjärtfrekvensen och blodtrycket och ökar vasodilatationen i kranskärlen och, i mindre utsträckning, minskar myokardiekontraktiliteten.
Ranolazin verkar verka genom att förbättra det regionala blodflödet i områden med ischemi i myokardiet, vilket är en annan verkningsmekanism jämfört med de traditionella antianginalerna, och har liten effekt på hjärtfrekvensen och blodtrycket.
Ivabradin verkar genom att minska hjärtfrekvensen genom sin verkan på If och har ingen effekt på blodtryck eller kontraktilitet.
Administrering
Ranolazin finns som en oral tablett med förlängd frisättning. Halveringstiden för tabletten är cirka 7 timmar. Läkemedlet inleds vanligen med en dos på 500 mg två gånger dagligen och kan titreras till 1 000 mg två gånger dagligen.
Ivabradin administreras oralt med 5 eller 7,5 mg två gånger dagligen, beroende på hjärtfrekvenssänkning.
Farmakologisk verkan
Ranolazin verkar genom en annan mekanism än traditionella antianginaler. Istället för att verka på syretillförsel-efterfrågebalansen, verkningsmekanismen hos betablockerare, kalciumkanalblockerare och nitrater, är ranolazin en selektiv sen natriumströmhämmare.
Genom att blockera den sena natriumströmmen under ischemi hämmar läkemedlet den kalciumöverbelastning inom myocyten som normalt är ett kännetecken för en ischemisk cell. I obehandlade ischemiska celler leder kalciumöverbelastning till diastolisk aktivering av kontraktila proteiner och efterföljande tonisk kontraktion och ökad energiförbrukning i en redan energifattig myocyt. Ranolazin minskar således den diastoliska spänningen under ischemi.
Ivabradin verkar på If (eller den så kallade ”roliga strömmen”), som är starkt uttryckt i vävnaden i sinoatrialknutan. If är en blandad Na+-K+ inåtriktad ström som aktiveras av hyperpolarisering och moduleras av det autonoma nervsystemet. Den reglerar pacemakeraktiviteten i sinoatrialknutan. Ivabradin hämmar If på ett dosberoende sätt och orsakar därmed större hjärtfrekvensminskningar vid högre doser.
Indikationer och kontraindikationer
Ranolazin godkändes av USA:s läkemedelsmyndighet Food and Drug Administration 2006 för behandling av kronisk, stabil angina pectoris. Det är godkänt för användning antingen som primärbehandling eller som kombinationsbehandling utöver traditionella medel, såsom betablockerare, kalciumkanalblockerare och/eller nitrater.
Med tanke på avsaknaden av en tydlig mortalitetsfördel i MERLIN-TIMI 36-studien bör ranolazin inte användas som rutinbehandling av patienter efter icke-ST-segmenterad myokardinfarkt. Eftersom ranolazin inte har någon större effekt på hjärtfrekvens eller blodtryck kan det användas säkert i kliniska scenarier där låg hjärtfrekvens eller lågt blodtryck begränsar användningen av andra antianginala medel.
Ranolazin är kontraindicerat hos patienter med cirros och hos patienter som tar starka hämmare (ketokonazol, klaritromycin osv.) eller inducerare (rifampicin, fenytoin, etc.) av CYP3A.
Ivabradin är indicerat för behandling av kronisk, stabil angina för patienter i sinusrytm som inte kan ta betablockerare eller för patienter med kronisk, stabil angina som har otillräcklig kontroll av hjärtfrekvensen (>60 slag/min) under behandling med betablockerare. Ivabradin godkändes för användning i Europa 2005, men har inte godkänts i USA. Ivabradin har också använts effektivt för off-label behandling av olämplig sinustakykardi.
Ivabradin är kontraindicerat hos patienter med sick sinus syndrom och hos patienter som tar hämmare av CYP3A4.
Obönskade effekter
Ranolazin tolereras i allmänhet väl. De vanligaste biverkningarna är yrsel, huvudvärk, förstoppning och illamående. Ranolazin orsakar en mycket liten dosrelaterad förlängning av QTc-intervallet. I den största kliniska studien av ranolazin, MERLIN-TIMI 36, fanns ingen ökad risk för proarytmi eller plötslig död trots en mindre QTc-förlängning.
Ivabradin förknippas med signifikant bradykardi eller hjärtblock något vanligare än med betablockerare. Ungefär 15 % av patienterna upplever också ”självlysande fenomen” eller ”fosfenes” som av patienterna oftast beskrivs som känslor av ökad ljusstyrka i fullt bibehållna synfält. Dessa förnimmelser orsakas av blockering av Ih-strömmen i näthinnan, som liknar Ih-strömmen i hjärtat. Dessa känslor är ofta milda och är helt reversibla. Endast en liten andel av patienterna kräver att läkemedlet sätts ut.
Alternativa tillvägagångssätt
Det finns andra antianginala läkemedel som har använts för behandling av refraktära symtom hos patienter som inte är lämpliga kandidater för revaskularisering eller ytterligare titrering av medicinsk terapi.
Trimetazidin, en fettsyraoxidationshämmare, ökar den metabola effektiviteten i hjärtat genom att förskjuta hjärtmetabolismen mot en ökad användning av glukos, som är mer syreeffektiv. Trimetazidin har studerats i TRIMPOL II-studien, som utvärderade trimetazidin jämfört med placebo hos 426 patienter med stabil angina pectoris på bakgrundsbehandling med metoprolol.
Efter 12 veckor resulterade trimetazidinbehandlingen i förbättringar av den totala arbetsbelastningen, antalet anginaepisoder per vecka och tiden fram till ST-segmentdepression under träning. Trimetazidin har inte studerats i stora kliniska fas III-studier. Läkemedlet är tillgängligt i Europa för refraktär angina pectoris som kvarstår efter första linjens behandlingar. Det finns inte tillgängligt i USA.
Nicorandil är en kaliumkanalaktivator som finns tillgänglig i Europa och som är en arteriell och venös dilatator som har visat sig förbättra det koronära blodflödet. Det anses också efterlikna ischemisk prekonditionering. Nicorandil har utvärderats i IONA-studien med 5 126 patienter med kronisk angina pectoris.
Inom bakgrundsbehandling med betablockerare, kalciumkanalblockerare och ACE-hämmare visade sig tillägget av nicorandil signifikant reducera den sammansatta slutpunkten koronardöd, icke-dödlig hjärtinfarkt eller oplanerad sjukhusvistelse med 17 % jämfört med placebo. Det finns lite känt när det gäller nicorandils användbarhet vid behandling av symtom på kronisk stabil angina pectoris. Nicorandil finns inte tillgängligt i USA.
Fasudil är en rho-kinashämmare och vasodilator som har använts kliniskt i andra sammanhang än för behandling av angina pectoris (cerebral vasospasm, kognitiv försämring och pulmonell hypertension). Det har studerats i en liten, placebokontrollerad studie med mindre än 100 patienter och visades förbättra tiden till ST-segmentdepression jämfört med placebo. Det hade dock liten effekt på tiden till angina eller frekvensen av angina. Fasudil är inte tillgängligt för utbredd klinisk användning.
What’s the Evidence/Referenser
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. ”Anti-ischemiska effekter och långtidsöverlevnad under ranolazinmonoterapi hos patienter med kronisk svår angina pectoris”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. ”Effekter av ranolazin med atenolol, amlodipin eller diltiazem på träningstolerans och anginfrekvens hos patienter med svår kronisk angina pectoris: en randomiserad kontrollerad studie”. JAMA. vol. 291. 2004. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. ”Antianginal effekt av ranolazin när det läggs till behandling med amlodipin: Studien ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. 566-575. (Studierna MARISA, CARISA och ERICA utgör den kliniska grunden för användningen av ranolazin som antianginell behandling hos patienter med kronisk, stabil angina pectoris.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. ”Effekter av ranolazin på återkommande kardiovaskulära händelser hos patienter med akut kranskärlssyndrom utan ST-förhöjning: den randomiserade studien MERLIN-TIMI 36”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (MERLIN-TIMI 36 är den största randomiserade studien för att utvärdera ranolazin. Den studerade patienter efter en icke-ST-segmenterad hjärtinfarkt och fann ingen fördel totalt sett på det primära effektmåttet.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. ”Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. ”Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: en 4-månaders randomiserad, placebokontrollerad studie”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. 540-548. (INITIATIVE- och ASSOCIATE-studierna är de två randomiserade studier som utgör den kliniska grunden för användningen av ivabradin vid kronisk, stabil angina pectoris.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. ”Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial”. Lancet. vol. 372. 2008. 807-816. (I BEAUTIFUL-studien utvärderades ivabradin för dess potentiella antiischemiska egenskaper och visade inte på någon fördel när det gällde att förhindra en sammansatt faktor som kardiovaskulär död, sjukhusvistelse för akut hjärtinfarkt eller nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. ”Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. 2267-2274. (Trimpol II-studien är de bästa kliniska data som stöder användningen av trimetazidin vid stabil angina pectoris.)
”Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”. Lancet. vol. 359. 2002. 1269-1275. (IONA var en stor randomiserad studie och ger de bästa bevisen för att stödja nicorandil för behandling av stabil angina pectoris.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. ”Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. 1803-1811. (Denna kliniska fas 2-studie ger de bästa kliniska bevisen som stöder användningen av fasudil vid behandling av stabil angina pectoris)
.