av Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Postat: Oktober 2017
För patienter som presenterar sig med inoperabel, lokalt avancerad lungcancer förblir fotonbaserad kemoradiering vårdstandarden. Trots avancerade strålningstekniker, såsom flerbladiga kollimatorer, intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) och bildstyrd strålbehandling (IGRT), fortsätter strålningsonkologer att utforska sätt att utvidga ALARA-principen, det vill säga önskan att leverera tumördödande stråldoser till avsedda mål samtidigt som man minimerar stråldoserna till intilliggande friska vävnader. Detta har lett till att strålningsonkologer har undersökt potentialen hos strålbehandling med protonstrålar. Hos patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) kan protonstrålbehandling möjliggöra en säker doseskalering samtidigt som man skonar riskfyllda bröstorgan och samtidigt bibehåller en adekvat måltäckning. På så sätt kan man teoretiskt sett mildra de kollaterala skadorna av standardradikal strålbehandling av bröstkorgen.
Photoner mot protoner
Och även om det terapeutiska indexet för modern, högkonform strålbehandling med fotoner har ökat, gör fotonernas fysik det omöjligt att undvika utgångsdosen nedströms från målet, vilket är en fysikalisk begränsning för fotonstrålen. I jämförelse med detta färdas protoner snabbt genom vävnad och stannar abrupt när de når vävnader på ett mycket specifikt djup. Till skillnad från fotoner, som deponerar sina strålningsdoser i närheten av sitt inträde i kroppen, deponerar protoner den största delen av sin energi i slutet av sin väg, i ett fenomen som kallas Bragg-toppen, den punkt där den största delen av energidepositionen sker. Före Bragg-toppen är den deponerade dosen cirka 30 % av den maximala dosen i Bragg-toppen. Därefter sjunker den deponerade dosen till praktiskt taget noll, vilket ger en nästan obefintlig utgångsdos. Den integrerade dosen med protonterapi är cirka 60 % lägre än någon fotonstråleteknik.1 Protonterapi levererar alltså strålning till tumörer och områden i mycket nära anslutning, vilket minskar den integrerade stråldosen till normala vävnader och teoretiskt sett undviker kollaterala skador.
Trots dessa potentiella fördelar är ett grundläggande problem med protoner förmågan att stoppa protonerna vid tumören. När en extern stråle färdas genom kroppen mot sitt mål passerar den genom vävnader med olika densitet. Protonstrålebehandling är mycket känsligare för vävnadstäthet än fotonbehandling. På samma sätt blir protonstrålens sidogränser mindre skarpa på större djup på grund av betydande spridning.2 Alla förändringar i vävnadssammansättningen, t.ex. organrörelser, lungaexpansion eller förändringar i benpositionen från en behandling till nästa, kan påverka måltäckningen och dosen till de omgivande strukturerna. För att ta hänsyn till vävnadsheterogenitet och för att minska risken för underdosering av tumörer lägger strålningsonkologer ofta till en osäkerhetsmarginal, vilket innebär att strålen utformas så att den överskrider målet för att garantera en god täckning.3 Detta kan dock omintetgöra den vävnadssparande fördelen med protonstrålebehandling och/eller späda ut dess terapeutiska effekter.
En annan skillnad mellan fotonstrålebehandling och protonstrålebehandling är kostnaden. Protonstrålebehandling är en dyr teknik. Inklusive en cyklotron, portaler i flera våningar och flera behandlingsrum ligger den genomsnittliga kostnaden för en protonanläggning på mellan 140 och 200 miljoner US-dollar.
Bedömning av den kliniska fördelen med protonstrålebehandling
Med tanke på den lägre integrala dosen och den brantare dosgradienten är protonterapi ett tilltalande terapeutiskt alternativ. Enbart dosimetriska fördelar kommer dock inte att vara tillräckliga för att övertyga betalare och patienter om att införa denna kostsamma teknik. Protonstrålebehandling måste visa på en mätbar klinisk fördel jämfört med standardfotonerapi.
Kliniska prövningar pågår för att göra just detta. Zhongxing Liao, MD, från avdelningen för strålningsonkologi vid University of Texas MD Anderson Cancer Center, är huvudansvarig för en prospektiv, randomiserad fas III-studie med flera centra som kommer att jämföra den totala överlevnaden efter kemoradioterapi med fotonstrålning jämfört med protonstrålning hos patienter med icke-resektabel lokalt avancerad NSCLC.4 Denna randomiserade studie kommer att jämföra den totala överlevnaden (OS) hos patienter med NSCLC i stadium II-IIIB efter bildstyrd, rörelsestyrd fotonstrålbehandling (Arm 1) eller efter bildstyrd, rörelsestyrd protonstrålbehandling (Arm 2), som båda ges med samtidig platinabaserad kemoterapi. Totalt 560 patienter väntas bli rekryterade. Det primära effektmåttet är OS; sekundära effektmått är 2 års progressionsfri överlevnad, biverkningar, livskvalitet, kostnadseffektivitet och förändringar i lungfunktionen.
En annan pågående studie syftar till att fastställa om stråldosen till tumören, men inte till den omgivande friska vävnaden, kan ökas genom användning av IMRT eller intensitetsmodulerad protonstrålebehandling (IMPT).5 I studiens fas I kommer utredarna att identifiera den maximalt tolererade dosen (MTD) av IMPT och IMRT. I fas II kommer forskarna att jämföra effekten av IMPT och IMRT när båda behandlingarna kombineras med standardkemoterapi. Det primära utfallsmåttet är MTD; det sekundära utfallsmåttet är progressionsfri överlevnad.
Framtida utsikter
Förmågan hos protonstrålebehandling att exakt rikta in sig på tumörer och skona underliggande vävnader från strålningsexponering hos patienter med en mängd olika cancerformer har redan visats. Exakt om och hur protonstrålebehandling passar in i behandlingen av patienter med lungcancer återstår att fastställa. Att utnyttja kraften hos protonstrålebehandling vid behandling av NSCLC kan vara en utmaning med tanke på att protoner måste levereras till lungorna, som är mål i rörelse som är omgivna av vävnader med olika densitet. Framtida studier kommer att behöva bedöma inte bara biverkningar och resultat, utan de kommer också att behöva tillhandahålla data för att stödja utvecklingen av dosalgoritmer och tekniker för rörelsestyrning.
Med tanke på den kapitalinvestering och de driftskostnader som är förknippade med protonstrålebehandling är det nödvändigt att undersöka de ekonomiska fördelarna och skulderna med denna nya teknik. Tydliga data om dess kostnadseffektivitet baserat på olika kliniska och behandlingsscenarier kommer att göra det möjligt för leverantörer, betalare och patienter att fatta välgrundade beslut om behandling. ✦
Expertkommentar
Foton- kontra protonkonvulsionen fortsätter under den senare delen av 2017, och den måste nu utvecklas i samband med lovande nya data med immunaktiverande läkemedel som checkpoint-hämmare. Personligen anser jag att det är osannolikt att ytterligare doseskalering till målområdet kommer att resultera i betydande fördelar när det gäller lokal kontroll och total överlevnad ur ett radiobiologiskt perspektiv, trots potentiella fördelar i dosdepositionen genom protonterapi, så nyare riktningar behövs. Ur ett kostnadsperspektiv, är en utgift på 140-200 miljoner euro för protoner ett sätt att ta oss till det förlovade landet? Eller kommer molekylära och immunologiska upptäckter att erbjuda den bästa vägen till framgång? Kanske kommer strålning, oavsett om den sker genom protoner eller fotoner, att vara tändstickan snarare än flamman för immunstimulerande läkemedel, och därför kan doseskalering bli mindre viktig. Med utgångspunkt i temat om potentiella kliniska fördelar mellan intensitetsmodulerad terapi med fotoner eller protoner är frågan om huruvida mindre spridning av den integrerade dosen i normal vävnad vid användning av protoner kommer att resultera i mindre kronisk immunosuppression och därmed potentiera checkpoint-hämning jämfört med bestrålning med fotoner. Detta är en fantastisk möjlighet att studera förändringarna i förhållandet mellan lymfocyter och neutrofiler under och efter behandlingen. Lägret har hoppat upp i och med de förväntade resultaten av PACIFIC-studien i lokalt avancerad NSCLC, och vi måste hoppa med det. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Promises and pitfalls of heavyparticle therapy. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Magiska protoner? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Osäkerheter i intervallet vid protonterapi och Monte Carlo-simuleringarnas roll. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Comparing photon therapy to proton therapy to treat patients with lung cancer. Senast uppdaterad 10 juni 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Tillgänglig 24 juli 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Intensitetsmodulerad scanning beam protonterapi (IMPT) med samtidig integrerad boost (SIB). Senast uppdaterad 22 juli 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Tillgänglig 24 juli 2017.