PMC

Utveckling av Concerta OROS-MPH

En effektiv formulering av stimulantia som tas en gång om dagen bör ge läkemedlet i ett mönster som ger optimala kliniska effekter som börjar strax efter administrering och bibehålls under önskad tid. För att hitta detta mönster genomfördes en ”sipping-studie ”1 bland 36 barn med ADHD som redan behandlades effektivt med MPH-regimer med omedelbar frisättning. Dessa barn deltog i en laboratorieskola (det analoga klassrummet) under flera lördagar, där de fick antingen aktiva läkemedel eller placebo i olika mönster var 30:e minut under hela dagen. De utvärderades också flera gånger under dagen med hjälp av Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn och Pelham-skalan (SKAMP),2 som hade utvecklats för att mäta inte ADHD-symtom (ouppmärksamhet, överaktivitet, impulsivitet etc.) utan de klassiska beteendemanifestationerna av ADHD i klassrummet (t.ex. att komma igång, att hålla sig till uppgiften, att interagera med jämnåriga, att arbeta prydligt, att sitta kvar eller att vara tyst). Den akademiska produktiviteten mättes objektivt med hjälp av ett 10-minuters skriftligt matematiktest som innehöll problem av lämplig svårighetsgrad för barnet – både antalet problem som försökts och antalet korrekt lösta problem spårades.

De kända farmakokinetiska profilerna avslöjade att två gånger daglig administrering av MPH med omedelbar frisättning (IR) gav upphov till ett mycket varierande mönster av MPH-plasmakoncentrationen (figur 1A: vänstra sidan, Ritalin bid), vilket var förknippat med motsvarande variabilitet i SKAMP-poängen (figur 1B: högra sidan, Ritalin bid). Dosering av IR-MPH som en initial bolus vid 7:30 på morgonen följt av en liten men konstant dos var 30:e minut från 8:30 till 15:00 på eftermiddagen (med doser som beror på barnets vanliga IR-MPH-dos) gav en platt plasmaprofil (läkemedelstillförsel i nollordning; figur 1A: vänster sida, platt) och SKAMP-poäng som visade på full effekt på morgonen jämfört med barnets vanliga läkemedelsregim. Överraskande nog förlorades dock cirka 40 % av effekten senare under dagen (figur 1B: höger sida, platt). Slutligen visade ett experimentellt tillstånd definierat genom dosering av IR-MPH utan en stor initial bolus utan stigande doser under hela dagen (utvald för att ge höga eftermiddagsplasmanivåer som matchade eftermiddagstoppen i tid-regimen) ingen eller låg effekt under förmiddagen, men full effekt på eftermiddagen (figurerna 1A och ochB:B:B: Ascending).

Denna laborativa skolstudie hade två viktiga resultat. För det första tydde nedgången i effekt med den platta plasmaprofilen på att akut läkemedelstolerans (takyfylaxi) höll på att utvecklas som svar på exponering för relativt höga läkemedelsnivåer under 3 till 4 timmar. Hypotesen om akut tolerans skulle förklara varför formuleringar som Ritalin SR, som använde en nollordning av läkemedelstillförsel som mål, inte hade den förväntade långverkande effekten. Med tanke på denna akuta tolerans bör det traditionella doseringsprotokollet (t.ex. det ”skulpterade” förfarande som användes i MTA-studien) vändas om: när en bolus på morgonen väl har uppnått sin initiala snabba effekt bör eftermiddagsdoserna inte vara mindre än morgondosen (baserat på hypotesen att en viss överflyttning skulle inträffa, och att en mindre dos därmed skulle hålla den initialt effektiva plasmakoncentrationen på en konstant nivå under hela dagen), utan de bör i stället vara lika stora som eller större än den initiala bolusen för att ge högre koncentrationer på eftermiddagen än på morgonen för att bibehålla den fulla effekten. För det andra visade det experimentella stigande villkoret att en bolusdos inte var nödvändig för att uppnå full effekt och att en lämpligt utformad kontinuerlig tillförsel av MPH skulle kunna nå samma effektnivå som effekten på eftermiddagen efter flera bolusdoser av samma storlek (vilket tillsammans med överföring ger en stigande serie av toppar under dagen). För att uppnå en snabb insättning krävs naturligtvis en första bolus, men om nedgången från toppen av den första bolusen kan undvikas, kan den kanske vara något mindre än den typiska första bolusen i ett kliniskt system baserat på resonemanget att den första bolusen måste vara tillräcklig för att bibehålla en adekvat effekt av läkemedlet trots dess korta halveringstid på två timmar (där plasmakoncentrationerna sjunker med 50 % under två timmar).

Dessa resultat bekräftades i en andra proof-of-concept-studie3 med en randomiserad, dubbelblind crossover-design. I denna studie fick 32 bekräftade MPH-respondenter antingen placebo eller IR-MPH tre gånger dagligen, eller en stigande tillförsel av små doser utformade för att bibehålla full effekt efter en inledande stor bolus som valts för att uppnå snabb effektstart; båda de aktiva behandlingarna gav liknande signifikanta minskningar av SKAMP-poängen jämfört med placebo (figur 2).

Nästkommande utvecklingsfas innebar att man konstruerade ett sätt att leverera MPH i det stigande mönstret. Den ursprungliga planen hade varit att använda det ursprungliga OROS-systemet, en rund tablett utformad för nollordning av läkemedelstillförsel; på grund av de resultat som beskrivs ovan utformades i stället en avlång tablett som uppnådde den önskade första ordningens läkemedelstillförsel. Denna tablett är belagd med IR-MPH för att ge en bolus med snabb effektstart. Resten av den totala dygnsdosen finns i en behållare tillsammans med en polymer som expanderar när den absorberar vatten som diffunderar in i facket. Den expanderande polymeren trycker ut läkemedlet genom ett laserborrat hål in i mag-tarmkanalen, varifrån det absorberas. Prototyper med en OROS-behållare med ett enda fack uppnådde inte på ett tillförlitligt sätt den eftersträvade stigande profilen, så en behållare med två läkemedelsfack utvecklades, där det andra facket innehöll en högre MPH-koncentration än det första. Denna formulering visade sig ge den önskade initiala snabba ökningen av MPH-plasmanivån och den jämnt stigande farmakokinetiska profilen som produceras av en gradient av MPH-koncentrationer som lämnar det laserborrade hålet när innehållet i de två reservoarkompartmenten blandas i det vatten som passerar membranet3 (figur 3).

En ytterligare proof-of-product-studie med denna nya formulering3 visade att SKAMP-poängen för både uppmärksamhet och uppförande sjönk dramatiskt på morgonen efter den första bolusen, och dessa sänkningar bibehölls under 12 timmar efter doseringen (figur 4). Denna studie3 av OROS-MPH jämfört med placebo och IR-MPH tre gånger dagligen (liksom en parallell studie av ett annat forskarlag4) genomfördes både i laboratorieskola och i naturliga miljöer; i denna studie var värderingarna på subskalan Uppmärksamhet/överaktivitet av värderingsskalan Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C) väl korrelerade med varandra och överensstämde med resultaten från den tidigare studien (figur 5).

I en stor längre tids öppen studie5 ingick 407 barn i åldern 6-13 år med dokumenterat svar på MPH som hade deltagit i tidigare effekt- eller farmakokinetiska studier av OROS-MPH. Effektiviteten (mätt med IOWA-C-klassificeringsskalan, Global Assessment Scale och lärarnas bedömning av kamratinteraktioner) och tolerabiliteten hos OROS-MPH visade sig bibehållas under de 12 månader som analysen pågick. Det är viktigt att notera att barnen i början av studien tilldelades en av tre doser av OROS-MPH för att matcha deras kliniskt effektiva doser som fastställts i de första kliniska prövningarna (28,5 % på 18 mg dagligen, 47,4 % på 36 mg dagligen och 24,1 % på 54 mg dagligen). Doserna kunde justeras uppåt eller nedåt (eller avbrytas för helger eller icke-skoldagar) efter bedömning av den läkare som granskade barnet vid de månatliga klinikbesöken. Efter 12 månaders behandling var det endast 15,0 % som fortfarande tog 18 mg dagligen, medan 40,0 % tog 36 mg dagligen och 45,0 % tog 54 mg dagligen. Den genomsnittliga dosen ökade från 35 mg till 41 mg dagligen, och den genomsnittliga totala dosen per kg kroppsvikt ökade från 1,09 mg/kg vid baslinjen till 1,26 mg/kg vid månad 12. I en studie där doserna övervakades noggrant krävde således nästan hälften av deltagarna OROS-MPH-doser på minst 54 mg dagligen för att uppnå optimala effekter. Författarna noterade att den ökade doseringen över tid överensstämde med andra studier, t.ex. MTA-studien,6,7 och kan återspegla en finjustering av dosen efter det att det första svaret manifesterats, en ökning av dosen när barnet mognar och kroppsstorleken ökar, eller skillnader i föräldrars och lärares utvärdering av det optimala eller maximala svaret.