Effektivitet av zoledronsyra vid behandling av postmenopausal osteoporos
Flera kliniska studier har hittills visat på effektiviteten av årlig intravenös infusion av zoledronsyra vid behandling av postmenopausal osteoporos.
Indikationen för postmenopausal osteoporos baserades på HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007). Denna studie omfattade 7765 patienter (medelålder, 73 år) som slumpmässigt tilldelades att få antingen en enda 15-minuters infusion av zoledronsyra (5 mg) eller placebo vid baslinjen, vid 12 månader och vid 24 månader. Patienterna följdes till 36 månader. Inklusionskriterier var BMD T-score för ländryggens BMD mindre än eller lika med -1,5 och minst 2 milda eller måttliga befintliga kotfrakturer eller ett BMD T-score för lårbenshalsen mindre än eller lika med -2,5 med eller utan tecken på befintliga kotfrakturer. Behandling med zoledronsyra minskade risken för morfometriska kotfrakturer med 70 % under en 3-årsperiod, jämfört med placebo (3,3 % incidens av morfometriska kotfrakturer i zoledronsyragruppen jämfört med 10,9 % i placebogruppen, relativ risk = 0,30, 95 % konfidensintervall = 0,24-0,38). Dessutom minskade risken för höftfraktur med 41 % (1,4 % incidens av höftfraktur i zoledronsyragruppen och 2,5 % i placebogruppen, hazardkvot = 0,59, 95 % CI = 0,42-0,83). Icke-vertebrala frakturer, kliniska frakturer och kliniska vertebrala frakturer minskade med 25 %, 33 % respektive 77 % (p < 0,001 för alla jämförelser). Patienter som fick zoledronsyra hade också en signifikant förbättring av BMD och markörer för benmetabolism. Resultaten av denna studie visar att en infusion av zoledronsyra en gång per år under en treårsperiod signifikant minskar risken för vertebrala frakturer, höftfrakturer och andra frakturer hos patienter med postmenopausal osteoporos. Man bör dock ta hänsyn till att HORIZON-studien rekryterade patienter som redan hade drabbats av en kotfraktur och därför var en utvald högriskpopulation, som kan ha uppvisat högre grad av frakturreduktion jämfört med patienter utan prevalenta frakturer.
En randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy, multicenterstudie genomfördes för att bedöma säkerheten och effekten av en engångsdos av IV zoledronsyra 5 mg jämfört med oral alendronat 70 mg per vecka hos postmenopausala kvinnor med lågt BMD som tidigare behandlats med alendronat (McClung et al 2007). I denna studie upprätthöll en enda infusion av zoledronsyra 5 mg BMD 12 månader efter bytet från oralt alendronat hos kvinnor med osteoporos. I zoledronsyragruppen minskade de genomsnittliga nivåerna av biomarkörer från baslinjen efter 3 månader, återgick till baslinjen efter 6 månader och ökade därefter men förblev inom det premenopausala intervallet. Däremot förblev de genomsnittliga biomarkörnivåerna i alendronatgruppen på eller nära baslinjenivåerna under hela studien. De totala frekvenserna av biverkningar var jämförbara i de båda grupperna. Dessutom visade benbiopsier att båda behandlingarna minskar överdriven remodellering som ses vid osteoporos. Mer specifikt hade 23 prover med jämförbara baslinjeegenskaper tillräcklig vävnad för undersökning. Alla prover hade normalt utseende och innehöll adekvat dubbel tetracyklinmärkning, vilket tyder på att remodelleringen fortsatte med båda behandlingsalternativen. Det fanns inga tecken på märgfibros och benvävnaden verkade normal utan någon överdriven ackumulering av omineraliserad osteoid. De två behandlingarna resulterade i nästan identiska effekter på statiska och dynamiska histomorfometriska mått. Medianpunktskattningarna av aktiveringsfrekvensen för de grupper som behandlades med zoledronsyra och alendronat var 0,08 respektive 0,09. Detta bekräftar det faktum att benomsättningen inte minskar överdrivet mycket vid behandling med zoledronsyra. När det gäller de preferenser som deltagarna uttryckte föredrog 78,7 % av patienterna infusionen en gång per år framför oral behandling varje vecka. Enligt ovanstående kan patienterna säkert övergå från oralt alendronat till zoledronsyra 5 mg infusion med bibehållen terapeutisk effekt i minst 12 månader.
I en delstudie av den pivotala frakturstudien HORIZON (Recker m.fl. 2008) genomgick 152 patienter som fick intravenös zoledronsyra 5 mg en gång per år en benbiopsi för att fastställa effekterna på benomvandling och benarkitektur. Enligt denna studie uppvisade zoledronsyragruppen högre trabekulär benvolym (p = 0,020), högre trabekulärt antal (p = 0,008), minskad trabekulär separation (p = 0,011) och en tendens till förbättring av konnektivitetstäthet (p = 0,062) jämfört med placebogruppen, vilket allt tyder på ett bättre bevarande av trabekulär struktur efter behandling med zoledronsyra. Benbiopsier visar också att zoledronsyra är förknippat med minskad benomsättning på grund av att det orsakar minskning av aktiveringsfrekvensen och även av mineraliseringsytan och volymreferensens benbildningshastighet jämfört med placebo. Dessutom förbättrades mineralappositionshastigheten i zoledronsyragruppen (p = 0,0002), vilket tyder på förbättrad osteoblastfunktion. Slutligen är zoledronsyra förknippat med normal osteoidbildning och mineralisering av nybildat ben, vilket indikeras av den liknande mineraliseringsfördröjningstiden i båda grupperna och den lägre osteoidvolymen (p < 0,0001) och osteoidtjockleken (p = 0,0094) hos zoledronsyrabehandlade patienter. Enligt ovanstående gynnar zoledronsyra minskningen av benomsättningen och bevarandet av benstrukturen och benmassan utan några tecken på adynamiskt ben.
En randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy, multicenter, 24-veckorsstudie (Saag et al 2007) utvärderade verkningsdebuten för både zoledronsyra och alendronat genom att jämföra en enda infusion av zoledronsyra 5 mg (n = 69) med oralt alendronat 70 mg per vecka (n = 59) hos postmenopausala kvinnor med lågt BMD (T-score ≤-2 med DXA), vilket bedömdes genom minskningar av N-telopeptid i urinen av kollagen av typ I (NTX) vid vecka 1. Zoledronsyra resulterade i en signifikant större minskning av NTX-nivåerna i urinen vid vecka 1 jämfört med alendronat, vilket tyder på en snabbare insättande effekt (p < 0,0001).
Vid vecka 1 hade 6 patienter som fick zoledronsyra och 0 patienter som fick alendronat NTX-nivåer under detektionsgränsen. Zoledronsyragruppen hade signifikant lägre genomsnittliga NTX-värden i urinen under hela 24-veckorsstudien, jämfört med alendronatgruppen. De lägsta nivåerna av medelvärdet av NTX i urinen var vid 1 vecka i zoledronatgruppen. Nivåerna ökade gradvis därefter och förblev stabila inom studiens referensintervall för premenopausala kvinnor från vecka 12 till studiens slut. I alendronatgruppen uppvisade de genomsnittliga NTX-nivåerna i urinen en mer gradvis minskning och nådde de lägsta nivåerna vid vecka 12. Vid vecka 24 hade 1 patient i zoledronsyragruppen och 0 patienter i alendronatgruppen NTX under detektionsgränsen. Minskningen av serumnivåerna av C-terminal telopeptid av typ I-kollagen (β-CTX) över tiden liknade de som observerades för NTX i urinen. Zoledronsyra resulterade i signifikant större minskningar av β-CTX-nivåer i serum vid alla tidpunkter efter baslinjen jämfört med aledronat. Vid vecka 24 låg genomsnittlig β-CTX inom det premenopausala referensintervallet i alendronatgruppen och något under referensintervallet i zoledronsyragruppen. Dessutom var minskningen av serumnivåerna av beta-C-telopeptid av typ I-kollagen (β-CTX) större för zoledronsyra jämfört med aledronat under hela 24-veckorsstudien, med nivåer som stannade i det premenopausala intervallet från vecka 12 till slutet av studien. Dessutom visade benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP) en mer gradvis minskning i båda grupperna och nådde premenopausalt intervall vid vecka 12. Enligt denna studie leder en enda infusion av zoledronsyra 5 mg till en större och snabbare minskning av benresorptionsmarkörer jämfört med oralt alendronat 70 mg, även om de båda har liknande effekter på benbildning.
En 1-årig, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av Reid et al inkluderade 351 postmenopausala kvinnor med lågt BMD som fick placebo eller 5 regimer av intravenös zoledronsyra (0,25 mg, 0,5 mg eller 1 mg med 3 månaders mellanrum eller en total årlig dos på 4 mg eller 2 doser på 2 mg vardera med 6 månaders mellanrum) (Reid et al 2002). Syftet var att bedöma effekten av zoledronsyra på benomsättning och BMD. Ökningen av BMD var likartad i alla zoledronsyragrupper och varierade mellan 4,3 % och 5,1 % och mellan 3,1 % och 3,5 % för lårbenshalsen jämfört med placebo. Biokemiska markörer för benresorption undertrycktes signifikant under hela studien i alla zoledronsyragrupper. Enligt denna studie kan årliga infusioner av zoledronsyra vara en effektiv behandling av postmenopausal osteoporos, eftersom de ger effekter på benomsättning och bentäthet som är lika stora som de som uppnås med dagliga orala bisfosfonater med bevisad effekt mot frakturer.
En femårsstudie av Devogelaer et al. utvärderade långtidseffekten och säkerheten av långvarig användning av zoledronsyra 4 mg under mer än fem år (Devogelaer et al 2007). En enda infusion av zoledronsyra 4 mg som gavs en gång per år i 2, 3 eller 5 år tolererades väl utan några tecken på överdriven minskning av benomsättningen eller några säkerhetssignaler. Dessutom ökade BMD signifikant, medan markörer för benomsättning minskade från baslinjen och bibehölls inom premenopausala referensintervall.
Den återkommande frakturstudien HORIZON utvärderade återkommande frakturer och mortalitet hos patienter som fick zoledronsyra (Lyles et al 2007). I denna studie tilldelades 1065 patienter att årligen få 5 mg intravenös zoledronsyra och 1062 patienter tilldelades placebo. Infusionerna gavs första gången inom 90 dagar efter kirurgisk reparation av en höftfraktur. Syftet var att utvärdera effekten av zoledronsyra på nya kliniska frakturer och dödligheten efter höftfraktur. Frekvensen av alla nya kliniska frakturer var 8,6 % i zoledronsyragruppen och 13,9 % i placebogruppen, vilket tyder på en 35 % riskminskning med zoledronsyra. De respektive frekvenserna av en ny klinisk kotfraktur var 1,7 % och 3,8 %, och de respektive frekvenserna av nya icke-kotfrakturer var 7,6 % och 10,7 %. När det gäller mortalitet fanns det en 28 % minskning av dödsfall oavsett orsak i zoledronsyragruppen (p = 0,01). Enligt denna studie var en årlig infusion av zoledronsyra inom 90 dagar efter reparation av en höftfraktur med lågt trauma förknippad med en minskning av andelen nya kliniska frakturer och med förbättrad överlevnad.