Diskussion
I vår retrospektiva kohort på ett tertiärvårdscenter beställdes Mayo paraneoplastiska panel ofta, i genomsnitt 1,68 paneler per dag. Neurologer spelar en stor roll i användningen av detta test; de var inblandade i 86 % av panelerna, inklusive alla med ett sant positivt resultat. Oavsiktliga konsekvenser av paneltestning var bland annat en hög andel falskt positiva jämfört med sant positiva (≈2,5 till 1) och användning i kliniska presentationstyper som sannolikt inte är förknippade med paraneoplastiska sjukdomar (indikation creep). Dessutom är 5 av de 6 antikroppar som är mest frekventa positiva i första hand indicerade för specifika sjukdomar i det perifera nervsystemet (kalciumkanalantikroppar av N-typ och P/Q-typ, antikroppar mot acetylkolinreceptor ganglionära neuronala antikroppar, antikroppar mot strimmiga muskler och antikroppar mot acetylkolinreceptor), men eftersom panelen oftast sänds in för sjukdomar i CNS skickas dessa perifera antikroppar ofta in för en olämplig indikation.11 Dessa antikroppar utgör därför troligen en möjlighet att förbättra testegenskaperna för paraneoplastisk paneltestning. Interventioner för att förbättra beställningen av paraneoplastiska test inkluderar att konstruera paneler som är specifika för kliniska presentationer och tillhandahålla kliniskt beslutsstöd för att underlätta testning i lämpliga populationer.
En tidigare studie som undersökte testegenskaperna hos Mayos paraneoplastiska panel visade liknande resultat.11 Genom att använda en jämförbar definition av paraneoplastisk sjukdom fann dessa undersökare att 15,9 % av panelerna visade ett positivt resultat, och att 78,4 % av de positiva resultaten utgjorde falskt positiva resultat. I vår population visade 17,4 % av panelerna ett positivt resultat och 71,3 % av de positiva resultaten var falskt positiva. Andra undersökare har också funnit en hög positiv frekvens (12 % och 14 %).12,13 Med tanke på de likartade resultaten i två populationer ökar bevisen för att det behövs förbättringar av vårt nuvarande tillvägagångssätt för paraneoplastisk testning.
I motsats till tidigare arbete är vår studie större, testade formellt mått på överensstämmelse för viktiga bedömningsbeslut och stratifierade resultaten efter typ av klinisk presentation. Vi fann att alla utom 2 av de sant positiva testerna hittades hos dem med presentationstyper som är välkända för att vara förknippade med paraneoplastiska sjukdomar. Att begränsa testerna till dessa patientpopulationer skulle minska antalet tester med 74 % utan att väsentligt försämra känsligheten. Testning vid vissa kliniska presentationer som myelopati, generaliserad smärta eller migrän och gastrointestinal dysmotilitet resulterade i frekventa falskt positiva resultat. Att indikationerna är otydliga kan bero på flera faktorer, bland annat paneler som är inriktade på ett brett spektrum av paraneoplastiska tillstånd snarare än specifika kliniska presentationer och forskning som tyder på att antikroppar är associerade med nästan alla neurologiska tillstånd. Tidigare studier där Mayo Medical Laboratories resultat har använts har visat att ett stort antal kliniska presentationer kan ses hos personer med positiva autoantikroppar.14,-16 Dessa undersökningar rapporterar dock inte en guldstandarddefinition för paraneoplastiska sjukdomar; därför är testets egenskaper för olika typer av kliniska presentationer oklara. Dessutom tyder de höga positiva frekvenserna hos kontroll- och neurologiskt asymtomatiska patienter med cancer på att det finns en potential för höga falskt positiva frekvenser, vilket visades i den här studien. Utveckling av paraneoplastiska paneler som är inriktade på specifika typer av kliniska presentationer är en genomförbar strategi för att mildra dessa begränsningar. Paneler för myasthenia gravis och Lambert-Eatons myastheniska syndrom finns redan, men paneler för encefalit, subakut autonom neuropati, sensorisk neuronopati och stiff-person-syndrom är exempel på paneler som behövs för att ersätta de nuvarande heltäckande panelerna. Mayo Medical Laboratory erbjuder paneler för encefalopati, epilepsi, demens, gastrointestinal dysmotilitet och dysautonomi, men den främsta skillnaden mellan panelerna är vilka antikroppar som bedöms direkt och vilka som endast testar reflexer. Nya paneler som är utformade för specifika kliniska scenarier kan minska risken för falskt positiva fynd.
Till skillnad från tidigare studier utvärderade vi också kliniska prediktorer för sant positiva resultat och för associationer av falskt positiva resultat på efterföljande testning. Vi fann att endast 2 prediktorer var signifikant associerade med sant positiva resultat. En trolig presentationstyp hade en OR som närmade sig 60, medan en presentation i öppen vård hade en OR på ≈2. Därför bör kliniker fokusera på att beställa dessa tester i lämpliga kliniska presentationer snarare än andra faktorer på patientnivå. Vi fann att sant positiva resultat är förknippade med många diagnostiska tester och behandlingar i efterföljande led jämfört med falskt positiva resultat. På samma sätt är falskt positiva resultat förknippade med många diagnostiska tester och behandlingar i efterföljande led jämfört med sant negativa resultat, även om skillnaden endast är signifikant för CT-undersökningar av bröstkorgen. Dessa resultat tyder på att läkare i viss utsträckning kan skilja sant positiva resultat från falskt positiva resultat, men att falskt positiva resultat sannolikt leder till vissa diagnostiska kaskader i efterföljande led. Dessa kaskader kan leda till fler onödiga tester och behandlingar.17,18 Framtida större studier behövs för att avgöra om de ökade testerna och behandlingarna leder till skador i efterföljande led.
De 6 autoantikroppar som är mest frekventa positiva har alla potentiella anledningar att inte ingå i en stor panel för paraneoplastisk sjukdom. Striational muscle antibodies är de mest frekventa falskt positiva resultaten i vår population. Dessutom är det oklart vilka neurologiska presentationer som är associerade med denna antikropp förutom myasthenia gravis, för vilken andra antikroppar har mycket bättre testegenskaper. Positiva striational muskelantikroppar är mest användbara för att indikera risken för ett tymom hos personer med myasthenia gravis,15 men patienter med detta tillstånd screenas redan rutinmässigt för denna cancer.19,20 En enkel metod för att begränsa falskt positiva resultat kan därför vara att helt ta bort denna antikropp från paraneoplastiska paneler. Antikroppar mot P/Q- och N-typ spänningsstyrda kalciumkanaler är också ofta falskt positiva. Även om det är välkänt att dessa antikroppar är förknippade med Lambert-Eatons myasteniska syndrom, är sambanden med andra neurologiska tillstånd mycket mindre tydliga. Positiva frekvenser som är jämförbara i populationer med neurologiska symtom, friska kontroller och neurologiskt asymtomatiska patienter med cancer väcker frågor om deras användbarhet.16 Författarna föreslår till och med att man ska vara försiktig med att tolka resultat med låga och medelhöga titrar, trots att endast 3 % av de positiva resultat som de presenterar är höga titrar. På samma sätt är ganglionära acetylkolinreceptorantikroppar ofta falskt positiva och har jämförbara positiva frekvenser i populationer med neurologiska symtom, friska kontroller och neurologiskt asymtomatiska patienter med cancer.14 Den neurologiska presentationsspecificiteten (subakut autonom neuropati) minskar också kraftigt när titern sjunker. Dessutom är spänningsstyrda kaliumkanalantikroppar utan antikroppar mot LGI1 och CAPR2 inte associerade med autoimmuna sjukdomar.21 Att ersätta testning för spänningsstyrda kaliumkanalantikroppar med testning för antikroppar mot LGI1 och CAPR2 skulle troligen halvera den positiva frekvensen. Slutligen är muskelacetylkolinreceptorantikroppar ofta falskt positiva och har visat sig vara associerade endast med myasthenia gravis.22,23 Testning med denna antikropp bör begränsas till dem med myasthenia gravis-liknande presentationer och bör inkludera reflextestning mot MUSK-antikroppar om de är negativa. Det är oklart om testning av paraneoplastiska paneler för patienter med myasthenia gravis-presentationer förekommer på andra ställen, men den optimala vården skulle vara att fokusera på testning av muskelacetylkolinreceptor-antikroppar och MUSK-testning hos dessa patienter. Med tanke på de nuvarande bevisen skulle Mayos paraneoplastiska panel kunna förbättras avsevärt genom att man tar bort de antikroppar som har de sex högsta positiva frekvenserna och begränsar testning av dessa antikroppar till specifika kliniska presentationer, t.ex. Lambert-Eatons myastheniska syndrom, subakut autonom neuropati och myasthenia gravis. Testning av antikroppar mot strimmande muskler har ingen tydlig nuvarande roll, och testning av antikroppar mot spänningsstyrd kalium bör ersättas med mer specifika antikroppar.
Begränsningarna omfattar den retrospektiva kohortdesignen, som kräver abstraktion av medicinska journaler och bedömningar när det gäller de kliniska presentationstyperna och kategorierna av testresultat. Vi mildrade dessa potentiella problem genom att kräva att två läkare utförde dessa bedömningar med hög samstämmighet och löste skillnader genom konsensus. Undersökarna var inte blinda för antikroppsresultat när de fastställde testresultatkategorier eftersom ett syndrom som man visste var associerat med antikroppen var ett kriterium för sant positiva resultat. Att eliminera detta kriterium skulle bara ha ökat andelen falskt positiva resultat. Den aktuella studiens ringa omfattning begränsar vår förmåga att fastställa kliniska prediktorer för sant positiva resultat och samband med falskt positiva resultat vid testning i efterföljande led. Trots denna begränsning fann vi dock signifikanta samband. På samma sätt begränsar den lilla urvalsstorleken definitiva slutsatser om de diagnostiska testegenskaperna hos Mayos paraneoplastiska panel, särskilt för enskilda antikroppar. Generaliserbarheten av dessa resultat till andra praxismiljöer är oklar och kräver ytterligare studier. Avsaknaden av en gemensam guldstandarddefinition av paraneoplastisk sjukdom är ett potentiellt problem, men andra forskare har använt en liknande definition och funnit jämförbara resultat. På samma sätt finns det ingen konsensus om vilka kliniska presentationer som är förknippade med paraneoplastiska sjukdomar. Trots detta faktum fann vi endast 2 sant positiva bland patienter som vi kategoriserade som möjliga eller andra presentationstyper. Den korta uppföljningstiden i denna studie, i genomsnitt 1,3 år, kan ha lett till en underskattning av cancerupptäckt, som kan inträffa flera år senare. Vår definition av sant positiva resultat var utformad så att vi ville göra fel när det gäller att kategorisera positiva testresultat som sant positiva i motsats till falskt positiva resultat för att ge den mest generösa bedömningen av de diagnostiska egenskaperna hos Mayos paraneoplastiska panel. Trots vår definition var andelen falskt positiva resultat hög. På samma sätt kan falskt negativa resultat omfatta personer med okänd autoimmun sjukdom, även om andelen i denna kategori var låg. De diagnostiska egenskaperna hos de enskilda autoantikropparna varierar kraftigt. Till exempel var alla positiva ANNA-1- och GAD65-antikroppsresultat sant positiva, även om antalet var litet. Vi kunde inte heller fastställa de diagnostiska egenskaperna hos antikroppar som upptäcktes med hjälp av cellbaserade tester eftersom ingen av dessa antikroppar var positiv i vårt urval. Våra resultat gäller Mayos utvärdering av paraneoplastiska autoantikroppar i serum. Andra laboratorier med paraneoplastisk testning har sannolikt olika testegenskaper baserat på de antikroppar som ingår i deras paneler. Dessutom omfattar Mayos paraneoplastiska panel endast en delmängd av alla paraneoplastiska antikroppar, var och en med sin egen diagnostiska testkaraktäristik.
Mayos paraneoplastiska panel beställdes ofta, oftast med inblandning av neurologer, och hade en hög positivfrekvens. Av de positiva fallen var majoriteten falskt positiva. Paneltestning som består av ett stort antal autoantikroppar utformade för många olika kliniska presentationer har lett till oavsiktliga konsekvenser, inklusive en hög andel falskt positiva, indikationskrypning och testning av antikroppar som inte är förknippade med varje patients specifika kliniska presentation. Det behövs åtgärder för att förbättra de nuvarande panelerna och hjälpa läkare att beställa dem i lämpliga kliniska sammanhang.