Järnreplikation
Järnreplikation har visat sig minska morbiditeten hos personer med kraftiga livmoderblödningar, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk njursjukdom, cancer- och kemoterapi-inducerad anemi, hjärtsvikt, hereditär hemorragisk telangiektasi, bariatrisk kirurgi, pre-, peri- och postoperativa perioder och hos kritiskt sjuka patienter. Det är därför rimligt att dra slutsatsen att om ingen skada skulle uppstå, skulle en liknande fördel för gravida med järnbrist observeras, vilket leder till den trovärdiga slutsatsen att vi, i avsaknad av prospektiva resultatdata av hög kvalitet, bör välja att inte ge mer järn än vad som krävs tills sådana data finns tillgängliga. Denna slutsats stöds dessutom av en studie av 2 400 kinesiska kvinnor i städer som rapporterade att upp till 45 % av spädbarnen hade järnbrist trots oralt tillskott . Järnbehovet ökar dramatiskt under graviditeten för att tillgodose en växande volym röda blodkroppar, ett växande foster och placenta samt förväntad eller oväntad blodförlust vid förlossningen. Detta är av särskild betydelse om det krävs ett kejsarsnitt. Enligt publicerade bevis ökar det dagliga järnbehovet från 0,8, 4-5 till 6 mg/dag under den första, andra och tredje trimestern (fig. 1). Det uppskattas att järnbehovet under graviditeten kan överstiga 1 000 mg, varav 500 mg krävs för expansion av röda blodkroppar, 300-350 mg för fostret och placentan under utveckling, med varierande förluster vid förlossningen .
Järnbehov under hela graviditeten
Världshälsoorganisationen uppskattar att den globala incidensen av anemi under graviditeten närmar sig 50 % . Den definierar graviditetsanemi som en hemoglobinnivå på mindre än 11 g/dL, eller hematokrit < 33%, när som helst under graviditeten och CDC definierar graviditetsanemi som Hb < 11 g/dL, eller hematokrit < 33% under den första och tredje trimestern och mindre än 10.5 g/dL eller en hematokrit < 32 % under andra trimestern .
Den nuvarande standarden för järnbrist är oralt järn som administreras som två till tre 325 mg tabletter som innehåller cirka 50-65 mg elementärt järn dagligen. Magsyra är nödvändig för att konjugera järnet till aminosyror, sockerarter och C-vitamin, vilket skyddar det elementära järnet från omvandling till järnhydroxid i det proximala duodenum. Detta skulle inte kunna absorberas på grund av de massiva alkaliska sekret från bukspottkörteln som krävs för normal absorption. I parentes kan man konstatera att denna information begränsar användningen hos gravida som har genomgått bariatrisk kirurgi med antingen roux-en-Y- eller biliopankreatisk bypass-process. En mängd andra formuleringar, t.ex. heme polypeptid, enteriskt belagt järn och järn med tidsinställd frisättning, som påstås vara utformade för att öka toleransen, har jämförts med järnsulfat utan någon förbättring av toxiciteten och med likvärdig effekt.
Oraljärn är billigt, lättillgängligt och lätt att få tag på. Mer än 70 % av dem som får det förskrivet klagar dock över betydande gastrointestinala störningar som inkluderar metallsmak, magirritation och förvärrad förstoppning vilket resulterar i dålig följsamhet (fig. 2). Dessa symtom är särskilt besvärliga eftersom förstoppning är vanligt förekommande under graviditeten på grund av de snabbt ökande progesteronnivåerna som fördröjer tarmtransiteringen och den förstorade livmodern som trycker bakåt på rektum. Användningen av oralt järn kompliceras ytterligare av nyligen publicerade bevis som visar på ökningar av hepcidinnivåerna i serum under cirka 48 timmar efter intag av en järntablett (vilket försämrar absorptionen och frisättningen av järn). Hepcidin, det hepatiska syntetiserade järnreglerande proteinet, minskar järnabsorptionen på tarmepitelnivå och frigöringen från cirkulerande makrofager som är laddade med järn. Nyligen publicerade stödjande bevis med hjälp av radiomärkt oralt järnsulfat rapporterade förbättrad absorption med en enda tablett varannan dag jämfört med användning av dagligt eller två gånger dagligen järnsulfat . Även om detta gradvisa tillskott kan vara tillräckligt för en person som inte är gravid, är behovet mer brådskande vid graviditet. Det är inte trovärdigt att förvänta sig snabb, kliniskt meningsfull järnreplementering, som är viktig för fostret under utveckling, med en liten dos oralt järn.
Effekt av dagligt tillskott av järnsulfat på incidensen av gastrointestinala biverkningar i intravenösa järn-kontrollerade randomiserade kontrollstudier. Med tillstånd: Tolkien et al.
För att ytterligare styrka att oralt järn är otillräckligt hos många gravida kvinnor finns det publicerade bevis som rapporterar att en ferritinnivå på mindre än 15 ng/ml hos modern äventyrar järnstatusen hos det växande fostret, vars järnbehov för en normal hjärnutveckling är maximalt från vecka 34 och framåt. I de nuvarande riktlinjerna rekommenderas inte rutinmässig screening för järnbrist hos nyfödda barn. De nuvarande riktlinjerna rekommenderar dock inte heller rutinmässig prenatal screening och tillskott för järnbrist i avsaknad av anemi . Dessa problemställningar ifrågasätter det nuvarande paradigmet med frontline oral järnbehandling av moderat till gravt anemiska gravida kvinnor efter den första trimestern och tyder på att den parenterala vägen kan vara ett föredraget alternativ.
Användningen av intravenöst järn under graviditet förblir sporadisk i bästa fall. Medan intravenöst järn har visat sig vara nästan enhetligt säkert och effektivt, med allvarliga biverkningar extremt sällsynta, många publicerade prövningar, oavsett vilken av de för närvarande tillgängliga intravenösa järnformuleringarna som används, varierar rekommendationerna för dess användning mycket. I ACOG:s praxisbulletin från 2008 rekommenderas intravenöst järn för den ”sällsynta patient som inte kan tolerera eller inte vill ta blygsamma doser av oralt järn”, med förbehållet att patienter med allvarlig malabsorption kan ha nytta av parenteralt järn . I motsats till detta anges i Förenade kungarikets riktlinjer från 2012 att ”parenteralt järn bör övervägas från och med andra trimestern och under postpartumperioden för kvinnor med bekräftad järnbrist som inte reagerar på eller är intoleranta mot oralt järn” . I en nyligen genomförd översyn av behandlingen av anemi under graviditet rekommenderar Achebe och Gafter-Gvili intravenöst järn för patienter som inte tål oralt järn under andra och tredje trimestern, gravida kvinnor under andra trimestern med hemoglobinkoncentrationer på mindre än 10,5 g/dl och alla under tredje trimestern som lider av järnbristanemi. Indien har inga landsomfattande rekommendationer om användning av intravenöst järn, även om vissa delstater, däribland Karnataka, där konferensen ägde rum, rekommenderar användning av järn under vissa omständigheter. Det finns inga befintliga riktlinjer för behandling av icke-anemiska gravida kvinnor med järnbrist.
Den framgångsrika användningen av intravenöst järn under graviditet är knappast ny. År 1964 och 1973 rapporterade två olika studier av intravenöst järn hos gravida kvinnor med järnbrist om säkerheten och effektiviteten hos mer än 2 500 gravida kvinnor av fullständig ersättningsdosering med järndextran i en enda situation . Nästan allmängiltig effekt observerades utan några allvarliga biverkningar. Mer än 50 år senare publicerades nyligen den första prospektiva studien av intravenöst järn under graviditet i Förenta staterna. Sjuttiofyra gravida kvinnor med järnintolerans som fått oralt järn och järnbrist under andra och tredje trimestern undersöktes om de hade oralt järnintolerans och behandlades, om detta var fallet, med intravenöst järn. Alla fick 1000 mg järndextran med lågmolekylär vikt i 250 ml normal koksaltlösning under en timme utan premedicinering, såvida inte multipla läkemedelsallergier eller astma förelåg. I detta fall administrerades metylprednisolon före testdosen. Femton minuter efter en testdos infunderades resten under resten av 1 h och inga allvarliga biverkningar observerades. De personer som deltog ringdes upp efter en, två och sju dagar för att bedöma om det förekom fördröjda reaktioner. Fyra veckor efter infusionen eller postpartum mättes hemoglobinkoncentrationer och järnparametrar. Femtioåtta av 73 kvinnor tillfrågades om intervalltillväxt och utveckling hos sina barn. De genomsnittliga hemoglobinkoncentrationerna före och efter var 9,7 och 10,8 g/dL (P < 0,00001) och ferritin på 14,5 och 126,3 ng/mL (P < 0,000001) respektive. Medan sex patienter upplevde övergående mindre infusionsreaktioner, som alla försvann utan behandling, observerades inga allvarliga biverkningar. Data för 58 spädbarn i åldrarna 3 månader till 3 år fanns tillgängliga. En hade en försenad utveckling som rapporterades och som försvann vid 11 månader, de övriga 57 rapporterades som normala. Ingen av dem fick diagnosen järnbrist. Författarna drog slutsatsen att intravenöst järn har mindre toxicitet och, i enlighet med övervägande delen av de publicerade bevisen, är effektivare än oralt järn, vilket stödjer att man flyttar dess användning närmare frontlinjeterapin.
Dessa data stödjer en tidigare publicerad observationsstudie av samma grupp av 189 konsekutiva, icke-selekterade, orala järnintoleranta gravida kvinnor i andra och tredje trimestern som fick 1 000 mg lågmolekylärt järendextran i 1 h . Hemoglobinkoncentrationerna ökade med 1-1,9 g/dL hos 58 % och med mer än 2 g hos 24 %. Anemin försvann hos 95 %. Inga allvarliga biverkningar observerades. Författarna drog slutsatsen att en stor, enskild, snabbt administrerad dos av intravenöst järndextran med lågmolekylär vikt var effektiv, säker och bekväm. I en nyligen genomförd prospektiv internationell, öppen, randomiserad och kontrollerad studie jämfördes järnkarboxymaltos med oralt järn. Fler studiedeltagare uppnådde korrigering med den intravenösa formuleringen utan de frekventa gastrointestinala biverkningarna som sågs i armen med oralt järn . I ännu en prospektiv jämförelse av lågmolekylärt järendextran och järnkarboxymaltos rapporterade författarna en hemoglobinhöjning på 2,34-2,57 g/dL vid 4 veckor utan några allvarliga biverkningar i någon av grupperna och drog slutsatsen att båda formuleringarna är effektiva och säkra, med låg risk för biverkningar.
Det är inte syftet med den här granskningen att ge en uttömmande sammanställning av de många publicerade bevisen om intravenöst järn under graviditet. De illustrativa exempel som ges överensstämmer dock med den överväldigande övervikt av publicerade data som stöder säkerheten och effekten av alla intravenösa järnformuleringar för att korrigera järnbrist hos gravida. Ett genomgående resultat i praktiskt taget all publicerad dokumentation är att det inte förekommit några allvarliga biverkningar. Varför finns det då ett sådant motstånd mot att införliva tidig användning av intravenöst järn i behandlingsparadigmet för järnbrist under graviditet bland obstetriker och gynekologer? Svaret kan vara att folkloren om rädsla för allvarliga biverkningar, däribland anafylaxi, tillsammans med det faktum att ingen intravenös järnformulering har tilldelats det högsta säkerhetsbetyget från FDA avskräcker förlossningsläkare som redan kämpar i en miljö med många tvister (särskilt i Förenta staterna). Misstolkningen av mindre infusionsreaktioner som en allvarlig överkänslighet försvårar användningen ytterligare. Äldre formuleringar av intravenöst järn som består av järndextran med hög molekylvikt, som inte längre finns tillgängliga, var förknippade med en incidens av allvarlig överkänslighet på 1-3 % . Järnsukros och järnglukonat är säkra och effektiva, men deras mindre kolhydratkärnor binder det elementära järnet mindre hårt och utesluter administrering av större doser än 200-300 mg i en enda omgång på grund av frisättning av ökade mängder labilt fritt järn . Nyare formuleringar i Förenta staterna, Europa och Asien, som omfattar järndextran med låg molekylvikt, järnkarboxymaltos, ferumoxytol och järnisomaltosid, kan administreras som en fullständig ersättningsdos vid ett kort besök på 15-60 minuter på grund av att komplexa kolhydratkärnor binder det elementära järnet hårdare, vilket begränsar mängden labilt fritt järn. Dessa formuleringar är förknippade med en lägre förekomst av infusionsreaktioner än antingen järnsackaros eller järnglukonat och har en mycket lägre förekomst av allvarliga biverkningar, med en uppskattad förekomst av sådana allvarliga händelser på mindre än 1:250 000 doser.
Dessa sammansatta slutsatser är parallella med resultaten från en stor meta-analys av 103 försök som omfattade mer än 10 391 patienter som behandlades med intravenöst järn jämfört med 4 044 som fick järn genom oralt intag, 1 329 som inte fick något järn, 3 335 som fick placebo och 155 som behandlades med intramuskulärt järn. I denna stora population var 935 kvinnor gravida och ytterligare 748 peripartumkvinnor. Det intramuskulära järnet är smärtsamt, kräver flera injektioner, ger fläckar på skinkan och har förknippats med gluteala sarkomer och bör därför undvikas. Sammantaget, även om det var ovanligt, observerades infusionsreaktioner med intravenöst järn även om det inte fanns någon ökning av allvarliga biverkningar med intravenöst järn jämfört med kontroller, inklusive placebo (95 % KI 0,93-1,17, 97 trial I2 = 9 %). Ingen skillnad i säkerhet eller effekt rapporterades mellan någon av de studerade formuleringarna, vilket överensstämmer med alla prospektiva, intrainstitutionella retrospektiva studier och metaanalyser .